期刊文獻作為科研成果記錄的載體，能否客觀真實地反映其學術水平一直備受廣大科研工作人員與讀者的關注。對照設計作為科研設計中的基礎環節之一，其運用和表述正確與否將會影響整個研究的科學性、嚴謹性及性。在以往醫學和公共衛生類期刊文獻中，研究者大多將研究重點放在統計學方法運用問題上，關于對照設計問題的探究欠深入。目前國內尚未見專門針對公共衛生類期刊文獻中對照設計所存在問題進行系統研討和總結的文章。有鑒于此，本研究從我國公共衛生類中文核心及以上期刊中采用簡單隨機抽樣法抽取了6本期刊，其中1本期刊為medline收錄，其余5本均為核心期刊。收集并查閱這6本期刊于2014年刊發的所有文獻，將其中涉及對照設計的觀察性研究分為病例對照和隊列研究，總結其中有關對照設計的常見問題，并提出改善建議，以期引起科研工作者對此問題的關注與重視，為今后對照設計的規范運用提供參考。
1病例對照研究中常見對照設計問題
病例對照研究中的對照是指研究中未患所研究疾病且和病例具有可比性的一組個體，對照的選擇是病例對照研究成功的關鍵。根據研究類型，對照可與病例進行匹配或不匹配設計，其中匹配設計又包括頻數匹配和個體匹配。無論是以上何種設計，對照的選擇均應注意其代表性，及其和病例的可比性等。目前所調查的病例對照研究文獻中存在如下常見對照設計問題：
（1）對照組代表性問題。①對照組代表性不足。如某文獻采用病例對照研究方法評價IL-6174G/C基因多態性與胃腫瘤易感性的關系，病例組來自2009年5月-2012年6月新發胃癌患者，對照組來自本院非腫瘤、非消化道系統疾病人員。由于該文獻的對照組來源于病例所在醫院，因而引入了入院率偏倚的誤差。更為嚴謹的做法應是從多個不同醫院、不同科室和不同病種的患者中選取對照，以減少這一選擇性偏倚，提高對照組的代表性。②對照組代表性情況未知。如某文獻采用病例對照研究方法探究VD缺乏與內分泌疾病的關系，病例組為隨機選擇的2011年12月-2012年12月在天津市某醫院內分泌科門診及住院患者，對照組為同時期收集的健康者。該文獻僅交代了病例組是通過隨機抽樣獲得，未明確對照組是否也通過隨機抽樣獲得，因此，對照組樣本對于其總體的代表性如何未知。為了保障對照組的代表性，應盡量采用隨機抽樣獲得，并在文獻中提供具體的抽樣方法內容。
（2）對照組可比性問題。①對照組與病例組的可比性不足。如某文獻采用病例對照研究方法探究CD36基因多態性與急性冠狀綜合征的關聯性，病例組來源于2007-2012年急性冠狀綜合征患者，對照組來自2007-2010年健康人群。該文獻病例組和對照組來源的年份不統一，對照所屬類型為非同期對照，因而可能引入時間偏倚的誤差，導致其可比性不足。相對于非同期對照設計而言，同期對照設計可避免產生時間偏倚，其可比性相對較高。②對照組與病例組的可比性情況未知或描述較為籠統。如某文獻分析伴有和不伴有2型糖尿病患者的心電圖變化情況，病例組為該院2012年1月-2013年5月確證的2型糖尿病患者，對照組為該院2013年1月-2013年5月行健康體檢非糖尿病患者。該文獻缺少對2組性別、年齡等重要混雜因素的均衡性檢驗，不能保障除研究因素以外，對照組與病例組的其他因素是否無統計學差異，因而無法判斷其可比性好壞，建議補充2組均衡性檢驗的結果。又如某文獻探究急性白血病患者血清中凝血四項及D-二聚體與血液高凝狀態的關系，病例組為本院急性白血病患者，對照組為健康體檢。該文獻僅描述“疾病組和對照組一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）”，交代籠統，應報告具體的一般資料指標名稱及其相應的統計學結果。
（3）對照組納入排除標準問題。對照必須從產生病例的人群中獲得，且要求必須明確排除患有所研究的疾病以及與研究因素或研究疾病有關的其他疾病。該問題主要表現為：①未交代對照組的納入排除標準。如某文獻探究支氣管哮喘患者咽喉部菌群特征及變化規律，病例組為本院收治的支氣管哮喘患者，對照組為同一時間段本院健康體檢人群。該文獻的對照為本院健康體檢者，但未明確其納入排除標準，因此，可能混入某些患有與研究因素或研究疾病有關疾病的患者。②對照組納入排除標準交代不完整，如某文獻探討角蛋白8在潰瘍性結腸炎患者腸黏膜的表達及與疾病嚴重程度的關系，病例組為本院門診及住院經結腸鏡確診為潰瘍性結腸炎的患者，對照組為健康體檢者或結腸鏡檢查正常者，并排除其他疾患者。該文獻雖然交代了對照組的納入標準，但是對于其排除標準交代含糊，僅說明“排除其他疾患者”，未列出具體的的疾患類型，因而無法判斷對照組是否有效地排除與研究因素或研究疾病有關的其他疾病。
（4）對照組樣本量不足。如某文獻探究D-二聚體檢測在下肢靜脈血栓診斷中的意義，選用162例下肢靜脈血栓病例和38例健康對照。該文獻的對照樣本量遠少于病例組，可能導致檢驗效能不足。一般病例組和對照組的比例為1∶1～1∶4，比例小于1∶1時，檢驗效能不足；超過1∶4時，有效信息增加較少，而統計分析的難度卻增加很多。
（5）匹配問題。①匹配不足：匹配變量過少，無法保障病例組和對照組在某些重要方面的可比性。如某文獻探討低于8月齡嬰兒麻疹傳播的影響因素，病例組為全市2009-2013年發病并確診的麻疹病例，對照組采用1∶2配對，在每1名選定病例現住村（社區）選擇2名年齡組匹配作為對照。該文獻僅按年齡匹配作為對照，但是除年齡外，性別往往也是重要的混雜因素之一，由于該文獻未控制對照組與病例組關于性別的可比性，因此，可能引入性別這一混雜因素的干擾，增加數據分析的難度，影響研究結果的性；②匹配過度：匹配變量必須是已知的混雜因素，它既與研究疾病有關，又與暴露因素有關。但是，即使是混雜因素也不一定要匹配，因為一旦匹配，不僅不能分析該因素與疾病的關系，而且也不能充分分析該因素與其他因素的交互作用。這種把不必要的因素列入匹配稱為匹配過度。如某文獻探討引起糖尿病足患者多重耐藥菌感染的相關因素，病例組為該院就診的多重耐藥菌感染的糖尿病足患者，對照組為同期未感染的糖尿病足患者，與病例組進行1∶1配對，匹配條件包括年齡、性別、BMI、糖化血紅蛋白、糖尿病病程和血壓等。該文獻匹配變量中糖化血紅蛋白、糖尿病病程等只與糖尿病足有關，與耐藥菌感染無關，且匹配因素過多將增加尋找對照組個體的難度，并使研究效率可能降低；另外，BMI等因素一旦匹配則無法分析該因素與糖尿病足的關系，也無法充分分析該因素與其他因素的交互作用，從而大大降低了數據的有效利用率。一般來說，除年齡、性別作為匹配變量外，對于其他因素是否列入匹配，應持謹慎態度。
（6）對照設計無法回答研究問題。如某文獻探究手足口病患兒紅細胞天然免疫黏附功能的變化及臨床意義，病例組為手足口病死亡組和病危組的患者，對照組為手足口病情較輕的普通患者，采集其入院后6小時內血樣進行紅細胞天然免疫黏附功能檢測，結果：病例組較對照組該功能降低，結論：紅細胞天然免疫黏附功能對手足口病的預后判斷具有參考價值。該文獻的對照設計只能回答紅細胞天然免疫粘附功能在不同程度手足口病患者中差異情況的問題，而無法回答其對于手足口病預后判斷參考價值的問題，若要回答后者問題，應選擇手足口病預后患者作為對照。
2隊列研究中常見對照設計問題
在隊列研究中，對照指的是研究中未暴露于該研究因素的人群。根據對照來源不同，可將對照分為內對照、外對照、總人口對照和多重對照4種類型，選取時應注意對照組與暴露組間的可比性[6]。調查的隊列研究文獻中對照設計的常見問題，如對照組的代表性、納入排除標準和樣本含量等問題，與病例對照研究較為相似，此處不再贅述。（1）對照組的可比性問題。①對照組與暴露組的可比性未交代或交代不清；②對照組與暴露組的可比性差，如某文獻探討GSTO1基因多態性與飲水型地方性砷中毒易感性的關系，暴露組為新疆砷中毒病區慢性砷中毒患者，對照組為病區內對照和非病區外對照的健康正常人群，3組在性別構成上無明顯差異，但在年齡和飲水年限上均有明顯差異。該文獻對照組在年齡和飲水年限上與暴露組不具有可比性，而對于飲水型地方性砷中毒這一疾病而言，年齡和飲水年限無疑是其重要的混雜因素，因而該文獻由于對照組可比性的失控，引入了混雜偏倚的誤差。一般對照組除了未暴露于所研究因素外，其他各種因素或人群特征（如年齡、性別、職業等）的構成都應盡可能與暴露組一致或相近，否則可能產生混雜偏倚。
（2）對照類型不明確。如某文獻研究低劑量長期天然放射性高本底輻射地區人群的周圍血COXⅡ基因表達水平，暴露組為高本底輻射地區的居民，對照組為某鎮對照地區的居民。該文獻的暴露組來源于高本底輻射地區，對照組來源于某鎮對照地區，然而這2個地區是獨立分開的關系，還是包含的關系，文獻中未予以說明。由于這2個地區的關系意味著對照的所屬類型，即獨立分開關系意味外對照，包含關系意味內對照，因此對照來源的明確性對于對照類型的正確解讀至關重要。3小結
在病例對照和隊列研究中，對照設計至關重要，該類研究中對照設計應注意遵循以下幾點規范建議：
（1）對照應滿足代表性原則。對照組樣本應能夠較好地代表其相應的總體人群，否則可能產生選擇偏倚，影響結果的性。以健康人群為對象時，建議通過隨機抽樣方法選取對照以確保其代表性；以醫院病人為對象時，建議從多個不同醫院、不同科室和不同病種的患者中選取對照，以減少選擇偏倚，提高其代表性。
（2）對照應滿足可比性原則。即對照組除了研究因素之外，其他可能起混雜作用的非研究因素或人群特征應與病例組/暴露組保持一致。通常兩組在年齡和性別的分布應一致或接近，即其構成無統計學差異[。值得一提的是，某些文章所謂的可比性原則，亦包括對照組和病例組/暴露組信息收集或測量的方式方法應齊同。
（3）對照組樣本量應適當。對于病例對照研究，一般病例組和對照組的比例為1∶1～1∶4；對于隊列研究，通常采用對照組與暴露組樣本量相等的做法。
（4）對照組納入排除標準應描述完整。明確對照組的納入和排除標準，其目的在于確定其來源，確保其代表性和可比性。
（5）匹配應適當。病例對照研究中對照的選擇可·2303·以采用匹配的方法，匹配可以控制混雜因素，提高統計效率，使用時應注意遵循匹配適當的原則，避免匹配不足和匹配過頭現象。
（6）對照設計應能夠回答研究問題，即從研究目的出發設計對照。
（7）對照類型應指明。對于隊列研究，對照類型與對照人群的來源相關，建議指明對照類型，以明確與暴露組對比的標準。
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