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1．3知情同意書的簽署應該受試者本人簽署的而非本人簽字;部分文化程度低的受試者簽署時，研究者未作指導，涂改較多，影響真實性;簽署時未注明日期或日期筆跡與簽名者不一致;由法定人簽署時，未注明人與受試者關系，無法判斷人的合法性;研究者僅留辦公電話給受試者，無法保證隨時聯系;受試者與研究者未當面簽署，簽署日期不一致;研究者未給予受試者知情同意書副本;試驗方案有重大改變時未重新獲得隨訪期的受試者的知情同意。

2對策

2．1加強研究者的培訓和法律法規的學習研究者對醫療流程的操作局限于臨床多年的慣性思維，未深刻理解GCP理念和《赫爾辛基宣言》的精髓，唯有通過反復培訓來強化，特別是醫學倫理的知識。我院機構特別注重項目啟動會的培訓，對研究過程的各個細節均有完備的預案，對知情同意的操作及不良事件的處理反復培訓。同時開展“角色體驗教程”，讓研究者模擬受試者，接受知情同意過程，由研究團隊找茬評價，增強互動和培訓效果。

2．2營造良好的溝通氛圍受試者對于研究者而言，始終處于弱勢地位，對研究者或多或少存在敬畏感，在醫學知識方面存在不對稱性，為盡可能減少這方面影響，我機構在受試者談話室的布置上做文章，談話室有一定的私密性，墻上粘貼溫馨的墻貼，角落放置綠色植物，營造輕松的環境。研究團隊選派溝通能力強、親和力強的研究者與受試者溝通，并盡可能了解受試者的喜好，選擇適當的時間、合適的方式與其溝通。

2．3加強質量控制倫理委員會加強委員的倫理培訓，提高倫理審查的能力，擯棄靠習慣思維或情感主導的倫理審查，對知情同意書及知情同意的要點進行重點審查，確保知情同意書設計的完善，同時，加強與申辦方、CRO及其他倫理委員會的溝通;專業科室質控員在受試者正式入組前需對每位受試者的知情同意過程進行確認，審查知情同意書的每個細節，符合要求后方能入組;機構質控員會在研究開始前、中、后三個階段對知情同意等內容進行檢查。

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1.2方法

對藥物臨床試驗歸檔資料進行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗時間，分析各項目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對受試者尤其是脫落病例的資料進行總結，分析脫落的原因以及因受試者個人因素、治療環境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。

1.3統計學方法

所有數據輸入SAS統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1國內與國際多中心臨床試驗招募情況比較

40項藥物臨床試驗中，34項為國內申辦方發起的臨床試驗，6項為國際多中心臨床試驗。國際多中心臨床試驗均完成預期的受試者招募計劃，而國內項目中有88.2%項目完成招募計劃，有11.8%項目延長招募期后仍未完成招募計劃。招募方式均以我院患者數據庫為主，除此之外，國際多中心均設計有招募廣告等其他招募方式，16.7%對招募策略進行了描述，而國內項目20.5%設計有其他招募方式，均未描述招募策略。國際多中心項目均委托國內合同研究組織（CRO）承接，且針對各項目配備專職的臨床研究協調員（CRC）。而國內項目只有38.2%委托CRO負責，只有17.6%項目配備CRC。

2.2受試者脫落原因分析

1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國際多中心項目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%；國內項目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對每例受試者的脫落原因進行分析，以失訪和療效欠佳為主要的脫落原因。

2.3受試者脫落影響

影響因素分析經分析發現，某些受試者個人因素、環境因素、疾病因素以及藥物因素均對受試者脫落產生影響。受試者個人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡>65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）；環境因素中，門診受試者的脫落率高于住院受試者（P<0.05）；疾病因素中，病情嚴重者的脫落率要高于病情較輕者（P<0.05）；藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發生不良反應受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）。

3討論

3.1受試者招募管理影響因素及其對策

3.1.1受試者招募管理影響因素分析

受試者招募是臨床試驗開展的第一步，其效果直接影響整個臨床試驗的進度和質量。本次調研發現，國際多中心臨床試驗招募質量優于國內項目，可能與其委托CRO承接項目、配備CRC專職參與招募、設置多樣化招募方式等有關。CRO是通過合同研究形式對制藥企業在藥物研發過程中提供專業化服務的一種學術性或商業性的機構，CRO的參與可使臨床試驗專業化和高效率化。而國內臨床試驗基于經費等原因，大多數不委托CRO，申辦方本身對臨床試驗的專業度不夠，有些項目雖然設計了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發揮作用，這些均影響國內項目的招募質量。制訂并實施有針對性的受試者招募策略可提高招募效率及質量。具體步驟如下：第一步首先考慮適應證，預估目標適應證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對比較容易；而發病率較低的危重、急性病的招募則相對比較困難。然后，應根據試驗特點及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數量的受試者。傳統的招募主要依靠本試驗機構研究者的患者資源，廣告或網絡等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強針對性，但無法保證招募數量。而社區義診專家咨詢會，可在短時間內招募到大量患者，但針對性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對不同的招募方式，確定招募人員、場地、招募流程以及注意事項等。第四步，招募的實施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個環節。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關鍵因素。

3.1.2受試者招募管理對策

為了提高受試者招募效率，針對招募管理的各個環節，我院采取了以下措施：

3.1.2.1優化試驗方案要求

主要研究者必須參加方案討論會并有相應的記錄，主要就是積極參與試驗方案的設計，對其科學性以及可操作性進行反復論證和必要的咨詢，優化方案，盡可能減少隨訪頻次，利于受試者的管理。如納入排除標準過于嚴格容易導致受試者招募困難。

3.1.2.2接待潛在受試者

各專業設置專門的藥物臨床試驗門診招募窗口，張貼及發放藥物臨床試驗的相關宣傳資料。專業門診處指定研究護士負責接待來訪受試者或感興趣的患者，由其引導至專科門診室進行進一步的知情同意。或者利用專線電話對咨詢患者進行疑問解答。

3.1.2.3發展潛在受試者

各專業科室設置專業秘書1名，專業研究護士1名。①建立患者數據庫，對于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進行電話隨訪，指導其治療，產生良好的醫患關系，從而培養潛在的受試者。②建立受試者檔案，對所有參加過臨床試驗的受試者建立專門數據庫，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗信息以及對臨床試驗的認同，對其參與的試驗依從性進行評估并記錄在案。一方面有助于研究者對受試者進行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業試藥人的納入。③發展社區醫院，各專業科室與有條件的社區醫院建立協作關系，定期到社區開展健康講座和義診活動，通過不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當初的不理解和抵觸轉變成了積極參與和宣傳。

3.1.2.4充分知情，提高招募質量及效率

啟動培訓時，應使研究者熟悉知情同意及納入排除標準，以保證招募質量。為研究者制作納入排除標準口袋卡，并配備專職的CRC，以協助研究者完成招募工作。

3.2受試者依從性管理影響因素及其對策

3.2.1受試者依從性管理影響因素

受試者的依從性是保證試驗方案用藥的關鍵因素，直接影響研究結果的真實性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環境因素、疾病因素以及藥物因素等。不依從或依從性差，常導致脫落的發生，從而引起結果偏倚。本次調研即以脫落病例為基礎，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗經歷未發現與脫落有關，與以往結果有所出入，可能是本次調研試驗項目數量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標進行深入研究。②環境因素中，我院門診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫護人員直接督導的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對試驗藥物期望較大，若服藥后癥狀無立即緩解或癥狀加重，就會對試驗藥物產生懷疑，從而抵觸試驗。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺已康復而拒絕繼續服藥或回訪。④藥物因素中，不良反應未及時處理，易造成受試者對服藥的抗拒心理，導致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門診受試者有關。

3.2.2受試者依從性管理對策

我院通過本次調研識別可能發生不依從的各種潛在因素，并對受試者進行了貫穿全過程的依從性管理，具體措施如下：

3.2.2.1重視試驗早期受試者依從性管理

①篩選時進行依從性預評估：研究者應熟悉受試者脫落的常見因素，根據受試者的年齡、住址等基本信息，對其依從性進行初步評估，盡量選擇依從性佳的受試者。②充分的知情同意：充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的，了解整個試驗，增加受試者完成試驗的信心，為后續訪視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進：對存在依從性高危因素的受試者，要重點加強受試者及其家屬的交流，使其加強對藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發動家屬監督。

3.2.2.2重視試驗進展各階段的細節管理

①建立受試者聯絡表，登記固話、手機、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機造成的失訪與脫落。②建立受試者隨訪卡，以其入組時間為基線制訂訪視時間表，由研究護士或CRC提醒受試者按時回訪。對未按時隨訪者，及時電話追蹤。對老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛心貼，愛心貼上注明受試者參加試驗概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯絡方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時提醒醫生避免使用試驗禁用藥物；另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強了受試者主動參與試驗的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對門診口服或吸入試驗藥物，以訪視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時間、藥物劑量、不良反應和合并用藥等，實現受試者的自我管理及自我監督。⑤堅持持續督導，每次訪視時，與受試者一同點藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強化依從性教育。

3.2.2.3重視配套的健康教育及咨詢服務

①各專業利用壁報欄廣泛開展健康教育，定期發放健康教育手冊，普及疾病防護知識，向受試者及家屬進行疾病知識、用藥方法、注意事項和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對疾病及治療的認知水平。針對特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應作為用藥教育的重點。②提供咨詢服務，受試者對于病情、治療或試驗藥物存在的不理解或錯誤認識，研究者應及時解答，不僅可以在醫患之間形成一個良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動態變化，使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視，預防不依從的發生。尤其是針對不良反應，研究者除了及時處理外，還必須詳細解釋，爭取受試者的理解與合作，可減少不依從的發生。

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2 藥物臨床試驗檔案的特點

2.1 專業性強。藥物臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗是初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據；Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗是治療作用的評價階段，目的是評價藥物對受試者的治療作用和安全性，最終為藥物獲得注冊申請提供充分的依據；Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后監測，評價藥物在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等。各期臨床試驗檔案均應完整、有序地分類保存。

2.2 原始資料復雜繁多。開展藥物臨床試驗全過程的原始資料種類繁多，包括臨床前的一些研究資料，審批后的試驗方案、倫理批件、知情同意書、藥檢報告、研究病歷、受試者檢驗檢查報告、藥物發放及回收記錄等，這些原始資料都要保存原件在研究機構。

2.3 保密性強。藥物臨床試驗檔案資料是整個藥物臨床試驗過程的全面記錄，是藥物上市申報的第一手科研資料，在臨床試驗過程中產生的受試者的個人信息、申辦方提供的新處方、制劑工藝、原始統計數據等關鍵內容都具有科學研究的保密性。按規定，這些檔案資料只對國家藥監管理部門、申辦方和臨床試驗機構開放，不得對外泄露。

3 如何規范管理藥物臨床試驗檔案

3.1 增強臨床試驗檔案的管理意識。檔案管理工作是專業性強、涵蓋面廣、工作內容繁雜的一項專業性工作。過去該項工作沒有引起重視，沒有專職人員管理，只是將資料簡單歸類放置于木柜上，造成多年的積壓，文件資料查找困難，利用效率低。要大力宣傳檔案管理工作，廣泛宣傳有關檔案工作的法律、法規和制度，增強全員檔案意識，爭取醫院領導的重視和支持，促進臨床試驗檔案管理工作順利開展。

3.2 建立藥物臨床試驗檔案管理制度。制定檔案管理人員職責，明確檔案管理人員在臨床試驗檔案管理工作中的職責。根據《藥物臨床試驗質量管理規范》、《醫藥衛生檔案管理辦法》等有關法規要求，統一管理和保存藥物臨床試驗檔案資料。將相關文件和數據資料進行整理并分類、立卷、編目、登記歸檔，建立編碼以方便檢索。另外，要建立完善的檔案收集、開發利用、借閱保密、鑒定銷毀等相關制度。根據醫院發展的變化，要拓展歸檔范圍，修訂分類方案，加強醫院在經濟項目合同、招標、審計、宣傳報道等方面文件材料的歸檔。總之，建立科學的檔案管理體系，保證臨床試驗文件和資料歸檔的規范性和安全性，是促進檔案工作規范管理的關鍵。

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1專業人員準備

1．1人員選擇

從科室護師中選擇大專畢業，工作10年以上，愛崗敬業、做事嚴謹踏實、有鉆研精神的護士作為專業護士。

1．2人員培訓

藥物臨床試驗所有研究者都應具備承擔臨床試驗的專業特長、資格和能力，所有人員必須經過多次、全面培訓才具備研究者資格。

1．2．1參加網絡培訓

通過國家食品藥品監督管理局高級研修學院網絡培訓，取得結業證書;

1．2．2參加知識講座

參加院藥學部組織的多種形式藥物臨床試驗知識講座，循序漸進，提升理論水平。本院將培訓納入科教科繼續教育重點工作進行管理，培訓形式有:①到先進單位參觀學習。②邀請知名專家來院講學。③參加SFDA網上培訓。④參加國家級培訓班［3］;⑤自編與訂購培訓教材的學習，人手一冊，科內專業人員結對子，互相提問，共同提高。⑥院內機構辦公室負責人、秘書、藥品管理員講解相關知識。

1．2．3參加科內培訓

參加科內儀器設備使用、專業技術標準操作規程等理論、操作技能培訓，只有掌握專科搶救操作理論和技能，才能確保受試者的安全。

2醫院設施準備

2．1搶救儀器設備準備

申請藥物臨床試驗資格認定的醫療機構必須具有與藥物臨床試驗相適應的設備設施，專科備有的搶救儀器有:呼吸機、除顫儀、心電監護儀、膠囊內鏡、食管PH值監測儀、電子胃鏡、電子腸鏡、急救車等。每臺儀器專人專管，并懸掛《標準操作流程》及《儀器使用登記本》。

2．2資料準備

完善管理制度和標準操作規程(SOP)是確保試驗質量的重要環節，臨床專業不僅要有一套完整的管理制度、技術設計規范和SOP，更重要的是保證其可操作性和執行的依從性，杜絕試驗過程的隨意性，從而確保藥物臨床試驗結果真實可靠，保障受試者的安全。各項制度、規范及SOP的制訂不但要遵循現行法律法規和政策，符合科學、倫理要求，還要結合本專業的特點。

2．2．1專業管理制度

如《病房管理制度》、《研究人員培訓制度》、《試驗用藥品管理制度》、《急救藥品管理制度》、《儀器設備管理制度》等。2．2．2專業人員職責如《研究護士職責》、《藥物管理員職責》等。

2．2．3專業操作技術標準操作規程

如《三腔二囊管置管標準操作規程》、《胃腸減壓標準操作規程》、《導尿術標準操作規程》、《靜脈輸液標準操作規程》等專科22項護理技術標準操作規程。

2．2．4研究者資格證書復印件

藥物臨床試驗培訓證書、論文復印件等。

2．2．5專業儀器使用標準操作規程

如呼吸機、除顫儀、心電監護儀的標準操作規程等。急救車藥品、物品管理登記表，如《急救車藥品清點交班本》、《急救車物品清點交班本》、《急救車藥品效期登記表》等。

2．2．6專業急救預案

如《防范和處理藥物臨床試驗中受試者損害及突發事件應急預案》、《有機磷農藥中毒急救標準操作規程》、《靜脈曲張上消化道出血急救標準操作規程》等。

2．2．7藥物儲存相關記錄

如《臨床試驗用藥物庫存表》、《臨床試驗用藥物登記表》、《藥物退還登記表》、《臨床試驗用藥物儲存室溫濕度記錄表》、《臨床試驗用藥物冰箱溫濕度記錄表》、《臨床試驗用藥物藥品柜溫濕度記錄表》等。檢查前應將所有資料排序、編碼、整理成冊，放入專用研究資料柜或與相應儀器設備隨行。

2．3應知應會知識儲備

2．3．1藥物臨床試驗相關法律法規

如《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)》、《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》等。

2．3．2試驗藥物運行全過程

熟知試驗用藥物的交接、保存、發放與回收、返還與銷毀各環節的標準操作規程。

2．4現場檢查準備

2．4．1機構設置

科室設立受試者接待室、試驗藥物儲存室、資料室、搶救室等，采用獨立房間，避免受打擾。

2．4．2檢查所有搶救設備

確保性能完好，檢查急救藥品，確保無過期或批號不清，在儀器相應登記表記錄檢查及試運行情況。

2．4．3加強藥物管理

試驗藥物柜專人管理、專柜帶鎖(冰箱也帶鎖)、專門記錄、儲存室、冰箱、藥品柜配有溫、濕度計。

2．4．4做好環境維護

做好病區環境秩序維護，限制探視和陪護，加強巡視，保證病區整潔、安靜有序。

3小結

得力的組織機構保障、措施得當的知識培訓和嚴謹的資料是順利通過資格認定現場檢查的關鍵，全面、周到的護理配合與現場準備也是不可或缺的。今后，本科將把做好藥物臨床試驗作為工作重點，不斷學習，在藥物臨床試驗的實踐中不斷規范和完善制度與SOP，培養臨床專業人員嚴謹的工作作風，保障臨床試驗質量，不斷提高本院藥物臨床試驗研究和管理水平［3］。

參考文獻

1李海燕，吉萍．《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)在臨床研究中的價值及我國研究者的依從情況［J］．北京大學學報醫學版，2010，42(6):637～640．

2國家食品藥品監督管理局．關于印發《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》的通知［EB/OL］．(2004－02－19)［2011－12－14］．

3劉敏，樊文竹．淺談籌備申報藥物臨床試驗機構資格認定的關鍵環節［J］．華西醫藥，2013，28(11):1780～1781．

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1知情同意的含義

知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。

2知情同意的要素

知情同意包括“知情”與“同意”兩部分，受試者在知情的基礎上，才能同意，應符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則。在對患者知情同意的過程中，有4個要素不容忽視:必要信息，充分理解，完全自愿，書面簽署［1］。

3知情同意的實施

知情同意包括知情同意書的撰寫，知情同意過程和知情同意書的簽署3個主要部分［2］，它不是一個結果，而是一個過程，貫穿整個臨床試驗。

3．1知情同意書的撰寫:

知情同意書的內容一般包括以下幾個方面:臨床試驗的研究性質及目的;試驗的內容和方法;預期的受益和風險;告知受試者參加試驗的義務與不便;告知受試者可能被分配到試驗的不同組別;告知受試者目前此種疾病的其他診治方法及每種方法可能的受益和風險，以便受試者更好的選擇;試驗費用、保險、賠償與治療;告知受試者試驗期間可隨時了解與其相關的信息資料;試驗的自愿原則及保密原則等［2］。除此以外，一般還包括如下項目:臨床試驗名稱;受試者信息，包括臨床試驗中心名稱或編號、病人編碼、病人姓名;受試者聲明條款;在受試者發生問題或需要咨詢有關問題時的負責醫生的姓名和聯系電話;病人簽字及日期位置(需要時，包括見證人簽字及日期位置);研究者簽字及日期位置［2］。

3．2知情同意過程:

知情同意應當在安靜和獨立的環境下進行，以便受試者減少壓力，更好的閱讀知情同意書，并對不明白的問題及其他與試驗有關事項進行提問。必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加。執行知情同意過程的人可以是研究者或其委托的有資格的專業人士，如研究護士。原則上應使用受試者的母語，充分告知，知情同意書以通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業術語，不能出現使受試者放棄合法權益的語言，也不允許含有為申辦者或研究者開脫過失責任的語言。無論研究者本人還是試驗有關人員均不能脅迫或不正當地影響受試者做出是否參加試驗的決定。

3．3知情同意書的簽署:

絕大多數情況下應受試者本人或由其法定人(大多數情況為其直系親屬)簽字。如受試者或其法定人均無閱讀能力時，需一名見證人在場，受試者或其合法人作口頭同意，并由見證人簽名和注明日期。對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進人試驗，同時應經其法定監護人簽名并注明日期;兒童作為受試者，必須征得其法定監護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意;在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意［4］。如果受試者、見證人或法定監護人簽字的知情同意書均未取得，則必須由研究者將上述情況和不能取得的詳細理由記錄在案并簽字。研究者應當將所有受試者的知情同意書作為試驗資料存檔，同時向每一受試者提供一份雙方都簽過字的知情同意書復印件。

4知情同意實施過程中存在的問題及對策

4．1存在的問題:

①醫院倫理委員會不能發揮其應有的作用，醫院監督管理欠缺，相應的支持配套不健全［3］，②研究人員不完全或不正確履行告知義務，如告知不充分、不準確、不通俗易懂、不及時，告知對象或告知信息錯誤等，有些研究者忽視對具有部分表達自我意愿能力的智障患者和兒童履行告知義務，③知情同意書存在缺陷，內容不全面、不詳細，④告知與知情過程流于形式，知情同意書的簽署欠規范［4］。

4．2對策:

①完善醫院倫理委員會的建設，提高監督審查能力;②完善醫院監督管理制度，建立監管體系，實行機構辦公室、專業負責人、專業質控人員的三級質量控制，完善特殊情況和特殊群體知情同意的管理;③加強研究人員的法律法規、倫理培訓，提高保護受試者權益的意識，建設專業的研究隊伍;④根據醫院實際，結合不同時期的臨床試驗的特點，制定相應的標準操作規程并嚴格執行，設計規范化、格式化的知情同意書模板，規范知情同意書的簽署。

5結語

知情同意和知情同意書僅僅是GCP保護受試者權益的具體措施之一，隨著藥物臨床試驗日趨規范化、科學化、法制化，要真正實現GCP保護受試者權益這一目標，還需要每位研究者及其他臨床試驗參加人員在實際工作中不斷的探索。

參考文獻

［1］田少雷，邵慶祥．藥物臨床試驗與GCP實用指南［M］．2版．北京:北京大學醫學出版社，2010:149－151．

［2］柴倩云，費宇彤，王聰聰，等．臨床研究中知情同意實施過程的要點及建議［J］．世界中醫藥，2014，9(10):1269－1271．

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2結果

2.1不良事件監控質量得分情況由表2可見，2007—2010年不良事件監控質量得分基本維持在70上下，2010年得分最低。從2011年開始，得分大幅度增加，至2013年已增加至93.5分，為2010年均得分的1.35倍。對各要素的年均得分率進行統計（見表3），發現我院不良事件監控各要素得分率總體上均呈現逐年增加的趨勢。各要素的變化總體分為三類：（1）不良事件的預防措施、不良事件的記錄及不良事件的統計分析，為2007年得分率最低的三個要素，總體上得分率逐年增加，至2013年已經增加至90%左右；（2）不良事件的收集和不良事件的處理及隨訪，2007—2010年基本穩定在80%以上，從2011年后穩定在90%以上；（3）不良事件的報告得分略有波動，2007和2009年的項目中未發生SAE，根據未發生默認其得分的評價原則，導致其得分率較高，而2010年得分率最低，問題集中體現在本院SAE報告表原件的遺失等，2011年后得分率逐年增加，至2013年已達95%。

2.2嚴重不良事件監控情況2007—2013年結題的Ⅱ~Ⅲ期試驗，共發生SAE15例，分別分析其處理、隨訪、報告及記錄情況，如下：（1）處理：10例采取了積極的措施，1例獲知時已死亡，4例獲知時已好轉。（2）隨訪：6例SAE報告首次即為首次和總結報告，其中2例報告死亡，4例獲知時已好轉，無需進行隨訪；余9例均進行了隨訪，其中8例隨訪至恢復，1例隨訪1次顯示癥狀持續，未進行后續隨訪。（3）報告：研究者在獲知SAE24h內均進行了上報，但上報回執缺失的問題在2010年前較為嚴重，2011年后申辦方、倫理委員會、藥監部門的回執情況好轉。2010年較嚴重的問題還體現在：試驗項目歸檔資料中無本院SAE報告的原件，只有復印件。（4）記錄：SAE基本均進行了源文件的記錄，但部分記錄內容存在缺失，如2010年前發生的SAE基本未對上報情況和后續隨訪情況進行記錄。

3.討論

2011年時值我院藥物臨床試驗機構復核準備階段，針對不良事件的監控實施，我院展開了全面的自查自糾以及全面整改工作，主要強化不良事件監控力度，完善監控措施。我院首次自建了不良事件監控質量標準。創建監控質量標準的原則如下：（1）遴選不良事件監控的關鍵要素：不良事件的處理、報告和記錄作為藥物臨床試驗不良事件管理的核心內容，被賦予較高的分值；不良事件的預防，一定程度上反映了臨床試驗安全監控的意識以及監控計劃的質量；不良事件的收集以及分析匯總，作為安全監控的細節部分，也被列入了本次監控質量標準中。（2）結合GCP、各種法律法規以及整改中的實戰經驗，充實并優化各要素的得分點，值得注意的是，實踐中發現的影響各要素質量的關鍵細節應納入得分點。（3）質量標準實行百分制；各關鍵要素及其得分點，根據其重要性賦予相應的分值。根據以上標準，對本院整改前后的不良事件監控質量進行了調研，結果顯示，整改成效顯著。現將整改前存在的問題以及整改措施總結如下：

3.1整改前集中存在的問題與本次調研結果一致，2011年以前集中存在的問題有：（1）項目中無啟動會培訓記錄，或啟動會培訓記錄中，未對藥物的性質、作用及安全性，尤其是試驗藥物預期的不良反應及處理原則進行培訓。（2）不良事件的收集中，常常遺漏異常有臨床意義的實驗檢查，部分原因在于方案未給出明確的實驗檢測值臨床意義判斷標準，或者研究者判斷時主觀專業性太強，而未遵循試驗方案。不良事件收集中常見的另一問題是，受試者在日記卡中記錄的訪視期間的不良事件經歷。研究者在下次訪視時，未與受試者一起回顧日志信息，并當場澄清任何不良事件的疑問。（3）SAE報告中，多例首次報告和總結報告一并上報，且結局為好轉者，獲知時間距離發生時間較長，存在SAE獲知的滯后性問題，主要原因在于研究者咨詢不夠到位或不夠細致，或者受試者理解或回答存在偏倚。另外，本院SAE報告表原件未留存在歸檔資料中，只有復印件，是SAE報告中另一個嚴重的問題。（4）不良事件的記錄是試驗實施中的薄弱環節，尤其是源文件的記錄。根據GCP規定，受試者在試驗過程中發生的所有不良事件，均應詳細記錄在原始資料中并轉抄至病例報告表中。而本院不良事件的源文件記錄內容不完整甚至完全缺失，反映了研究者對源文件記錄的不重視。需強調的是在臨床試驗中，沒有記錄等于沒有發生。源文件作為受試者情況的第一手資料，應原始、及時、完整和準確。不良事件的記錄內容，應包括試驗項目信息（試驗藥物信息、試驗方案、研究機構編號）、受試者鑒別信息（受試者隨機號、姓名縮寫、性別、與不良反應事件有關的病史、同期服用藥物情況）、事件診斷、事件描述、嚴重程度、關聯性、處理措施、事件結果，另外，SAE還要求記錄破盲情況、事件上報情況（上報時間、方式及對象）。研究者有責任清晰而完整地完成不良反應事件的描述。

3.2我院針對不良事件監控的整改措施針對不良事件監控方面存在的問題，我院特別加強了不良事件監控機制的建設并在實踐中不斷改進和完善。現將有關措施介紹如下：（1）完善規章制度：首先組織各專業科室完善及修訂本院不良事件處理的標準操作規程（SOP）。不良事件根據其嚴重性，可分為一般不良事件、重要不良事件和SAE。以上三種不同性質的不良事件，其處理、隨訪、報告及記錄的要求完全不同，因此，我院分別建立其相對應的SOP。另外，針對門診受試者和住院受試者的不同，又分別制定不同受試者的不同性質不良事件的處理SOP。這樣將不良事件的處理盡量細致化，加強SOP對研究者的臨床指導意義，確保在試驗過程中科學、準確、標準化地處理每一個不良事件。（2）建立應急預案，保障受試者安全：機構專門建立“防范和處理醫療中受試者損害及突發事件的預案”，成立專門的突發事件應急急救小組，協調組織搶救工作。SAE發生時，研究者根據病情實施處理，如受試者的損害超出本科室的救治能力時，應立即通知應急小組，啟動應急預案。同時，要求各專業科室根據科室特點，制定相應病種的搶救預案。（3）強化倫理審查力度，建立及完善相應的不良事件的跟蹤審查機制。（4）強化試驗前不良事件的預防措施：①要求申辦者在研究者手冊中提供該藥物的臨床前安全性研究資料；②要求試驗方案中對不良事件做出明確定義，并對其處理、隨訪、報告及記錄作出明確的規定，并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，與試驗藥物關系的分類標準等，以指導研究者進行不良事件的監控。如果可能，應盡量給出相關的SOP，如緊急破盲SOP。③處理不良事件或SAE所產生的額外費用原則上由申辦者承擔，在合同中事先約定。④在啟動會中，對研究者進行臨床試驗方案和GCP法規的培訓和考核，保證研究者熟悉機構和專業組有關不良事件的報告和處理程序，了解藥物的性質、作用、療效及安全性，尤其是該藥物臨床前研究的有關資料、試驗藥物預期的不良反應類型及處理原則，為臨床試驗中可能出現的不良事件做好醫療準備。⑤項目啟動前，研究小組成員必須熟悉防范和處理醫療中受試者及突發事件預案的內容。⑥研究者、研究護士或倫理委員會的聯系方式應以知情同意書形式告知患者，以便需要時及時取得聯系。（5）機構辦公室作為負責保障安全性監控實施的重要部門，應加強監控力度：①機構強化項目準入制度，嚴控準入條件，做好試驗前立項材料的形式審查工作，尤其注意試驗藥物的藥檢報告、臨床前試驗數據以及申辦方的資質審核。②建立臨床試驗機構專用藥房，指定專人負責試驗藥物的管理，保障試驗藥物的接收、儲存、發放、回收等環節的試驗藥物安全性，同時，定期對試驗藥物進行效期管理以及盤庫管理，保障臨床試驗用藥的規范和安全。③機構辦公室質控員定期到科室核查不良事件及試驗藥物的情況，指導并協調解決存在的問題，對所涉及的研究者進行現場培訓，并根據發現問題調整質控頻率。④機構辦公室定期組織人員培訓，提高各有關部門的安全性意識，嚴格受試者的篩選，加強安全性信息的及時反饋和處理，盡量減少或避免嚴重不良事件的發生，使受試者的損害減少到最小范圍。（6）專業科室作為臨床試驗的一線，應強化監控力度：①指定專人負責應急醫療儀器設備和搶救藥品的儲備和管理，一般為護士長。②建立科室不良事件登記制度，以便追蹤對相關受試者的處理及隨訪情況。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度匯總報告機構辦公室和倫理委員會。③指定專業科室質控員，協助完成本專業內不良事件的報告和協調處理工作，定期對不良事件的處理、隨訪、報告及記錄等進行質量控制，并將收集到的不良事件的信息及時向專業負責人報告。④對于SAE的發生，專業負責人應組織相關討論，明確SAE與試驗用藥的因果關系，以及其他在SAE處理中發現的問題。⑤圍繞質控中發現的問題，科室應定期開展不良事件和不良反應相關知識及SOP的學習，不斷強化安全監控意識。

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2．1建立健全各項管理制度及標準操作規程為使我院藥物臨床管理工作更加科學規范，做到有章可循、有章必循，機構辦公室負責制定了試驗相關的一系列的管理制度及標準操作規程，包括試驗運行管理制度、人員管理制度、試驗藥物管理制度、文件借閱及管理制度、設備管理制度、財務管理制度及其他相關的各項管理制度等，并幫助各專業制定了各專業相關的管理制度及標準操作規程。我們充分強調各項管理制度及操作規程的可行性，要求各專業寫所做的、做所寫的，同時在實踐中不斷摸索新的管理模式，保障各項藥物臨床試驗工作的順利開展。

2．2倫理委員會的管理不定期召開倫理委員會會議，依照《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物注冊法》等國家頒布的法規對申辦者遞交的試驗方案、知情同意書等的科學性和倫理性進行審核，充分權衡公眾和受試者健康預期的受益及風險。到會委員對是否同意該臨床試驗進行現場投票表決，根據投票結果方可出具倫理委員會審批件。倫理委員會有權對超過一年的項目進行跟蹤審查，對包括試驗方案執行、不良事件及嚴重不良事件的發生等行使監督、審查的職責。

2．3三級質控管理為了加強藥物臨床試驗的質量控制及數據管理，自2010年獲得國家藥物臨床試驗資格開始，我院積極推行“三級質控”管理，即機構質控小組負責全院開展試驗項目的質控、各臨床專業主任負責該專業所有項目的質控、各項目負責人專管其負責項目的質控。機構質控小組由3人組成，定期對各個臨床試驗項目的知情同意書的簽署情況、研究病例及CRF的填寫情況、項目試驗數據進行終端溯源、試驗藥物的收發、保存及回收情況、不良事件的上報及處理情況等進行質量檢查。

2．4試驗數據管理為確保試驗數據的準確、完整，檢驗科、電診科及各影像科均成立了質控小組定期對儀器設備進行精密度調試，定期對涉及的試驗數據進行抽樣審核。機構可通過信息終端對試驗數據進行溯源，切實保障試驗數據的真實性和可靠性。

2．5藥品管理臨床試驗藥品的管理與使用得當與否直接關系到試驗的最終結果。我們對試驗藥品資格審查、試驗藥品裝運與遞送等環節嚴格把關，并實行嚴格的發放管理制度，專業科室由專人負責藥品保存、分發及回收，試驗運行中嚴格執行三級質控，切實保證了試驗用藥品的質量，保護了受試者的安全。

2．6檔案管理藥物臨床試驗檔案管理工作是涵蓋面廣、專業性強、工作程序繁雜的一項專業性工作。實際工作中每一個試驗項目涉及的文件量都是非常巨大的。機構建立了專門的檔案室，制定了相對完善的檔案管理制度，將相關文件和數據資料進行整理并分類、立卷、編目、登記歸檔，建立編碼以方便檢索。同時建立了接收清點、登記、簽收、查閱、借閱、保密等相關制度。臨床專業科室也建立了保管臨床試驗文件制度的SOP，切實保證了臨床試驗文件和資料歸檔的規范性和安全性。同時，我們不斷加強檔案管理人員的管理意識和服務水平、加強檔案管理的業務建設，充分利用計算機網絡平臺，實現檔案信息化管理，大大提高了管理效率，保障了管理質量。

2．7財務管理我院根據實際情況，在財務科設立了“藥物臨床試驗”的專用帳戶，做到專款專用，劃撥的經費主要用于藥物臨床試驗的日常管理、人員培訓、相關檢查及各科室研究人員勞務費等。

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2 藥物臨床試驗質量控制的關鍵環節

2.1 建立完善的組織管理體系

在藥物臨床試驗工作中建立完善的組織管理機構，形成科學、有效的管理體制和運行機制，有利于強化試驗管理和保證試驗質量。我院成立了藥物臨床試驗機構管理委員會、學術委員會和倫理委員會，建立了醫院-機構辦公室-臨床專業組三級管理體系，以明確各級管理職責。臨床試驗由醫院統一管理，全面規范工作流程，以指導全院藥物臨床試驗的規范實施，確保藥物臨床試驗的科學、規范、有序。

2.2 建立健全規章制度和科學規范的標準操作規程(StandardOperating Procedures，SOP)

為確保藥物臨床試驗質量，我院強化藥物臨床試驗的過程管理。臨床試驗過程的每個步驟、每項操作都應依據GCP、試驗方案、技術規范、工作職責及管理規定等制定科學規范、操作性強的SOP，如制定SOP 的SOP、試驗方案設計的SOP、知情同意書準備的SOP、倫理委員會申報和審批的SOP、研究者手冊準備的SOP、研究者選擇和訪問的SOP、臨床試驗程序的SOP、實驗室SOP、實驗室質控SOP、藥品管理SOP、不良事件記錄和嚴重不良事件報告的SOP、數據處理和檢查的SOP、數據統計與檢查的SOP、研究檔案保存和管理的SOP、研究報告撰寫的SOP等。同時，要求臨床各專業結合本專業特點，制定具有專業特色的方案設計規范、SOP、規章制度及工作職責等，對藥物臨床試驗過程的每一環節、每一步驟都做到有章可循，有案可查，控制到位，全面保證臨床試驗質量。

2.3 嚴格執行GCP 和現行法規

GCP 作為質量管理規范，其宗旨就是保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者權益并保障其安全。所以，在臨床試驗全過程中必須嚴格執行GCP的要求，同時還要了解并遵循現行有關藥品研究的法規(如藥品注冊管理辦法、有關藥品臨床研究的規定、臨床試驗指導原則等)，以避免有違法規而導致對研究結果的拒絕或延誤。

2.4 嚴格遵循試驗方案和各項SOP

新藥臨床試驗方案是試驗設計者及各中心專家共同討論制定的，是一項新藥試驗最關鍵的指令性文件。要保證新藥試驗的質量及一致性，各中心試驗研究者及相關人員必須嚴格按方案進行試驗，以降低各種操作變異和試驗誤差。而嚴格遵循預先制定的SOP，可保證不同研究人員和同一研究人員在不同時間的操作的統一性，減少出現偶然誤差的可能性。

2.5 加強研究隊伍建設

藥物臨床試驗質量的保證，實際上很大程度依賴于研究者的素質。加強對研究者隊伍的培訓和梯隊建設是保證試驗中各項SOP實施的重要手段，也是質量保證的重要環節。3 藥物臨床試驗質量控制的幾點建議

3.1 建立藥物臨床試驗監查員(Monitor)準入制度

監查員是申辦者與研究者之間的主要聯系人，一般是由申辦者指定的，有適當醫學、藥學或相關專業背景，并經過必要訓練，熟悉GCP及現行管理法律法規，熟悉試驗用藥物臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗方案和相關文件的人員。在整個臨床試驗過程中，監查員是申辦者(Sponsor)和研究者(Investigator)之間聯系溝通的主要渠道，除了專業知識，還必須具備多方面的素質如出色的協調溝通能力、良好的人際關系、組織能力、數學能力、解決問題的能力等。有人將一個合格的監查員比喻為管理者、推銷員、談判者、監督者、鼓動家、外交家、培訓員。監查員不只對申辦者負責，更重要的是保證臨床試驗中受試者的權益得到充分保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、藥物臨床試驗管理規范和有關法規。因此，應建立健全監查員準入制度，必須是有一定專業技術水平和掌握一定組織能力和溝通技巧的的人員經過嚴格的培訓、考核，取得資格后才能擔任這項工作。

3.2 加強監督管理，建立三級質控制度

監查是藥物臨床試驗中的一項重要工作，與臨床試驗的質量有直接聯系。除申辦方監查員外，我院設立了機構辦公室質控員、項目質控員和各專業組質控員進行臨床試驗的三級質控。各級質控人員應進行培訓，擬定監查時間表，監查形式盡可能全程化、動態化，根據試驗進度隨時監查，避免終點管理的陳舊模式。經過多層次、多環節、全過程質控和管理，及時發現和解決試驗中存在的問題，保證藥物臨床試驗質量。

3.3 臨床數據電子化管理

電子化數據管理是以電子病例報告表(e Case ReportForm，e-CRF)的形式收集數據，并通過電子數據采集系統(Electronic Data Capture，EDC)實現臨床試驗全程信息管理的自動化，可極大地提高臨床研究效率，節省時間和成本，比傳統紙型CRF 能更好地保證數據的真實性、準確性和完整性。這些軟件具有規范化的研究設計、電子CRF的設計、電子數據的獲取、全面的臨床試驗信息管理、在線受試者招募和基于Web 技術的加密的數據傳輸等功能，能幫助研究人員更好地實現臨床試驗數據的規范化管理。發達國家的臨床數據管理電子化已經形成了較為可行的標準和規范。1999 年4 月，美國食品與藥物管理局(FDA)制定了關于臨床試驗中使用計算機系統的行業規范，同時在其聯邦法規21 章第11 款對臨床試驗的電子數據和電子簽名作了詳細規定。人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)在2000 年11 月通過了個體病例安全性報告電子傳輸的信息規定，并于2003 年11 月在ICH第6 次會議上討論了如何使用電子公共技術文件(e-CTD)來優化電子申報的過程。說明數據電子化是新藥臨床試驗的必然趨勢，并能更好地提高新藥的臨床研究水平。

3.4 建立藥物臨床試驗申報平臺

國家藥品監督管理部門應積極籌建全國性的藥物臨床試驗申報平臺。各申報單位申報的臨床試驗項目、委托的合同研究組織(CRO)、承擔試驗的單位和主要研究者、試驗進度和完成情況、藥品監督部門核查的結論等和臨床試驗有關的所有信息，均可在申報平臺上進行管理和查詢。另外，申辦單位也可在申報平臺中對全國認定的藥物臨床試驗機構和CRO承擔的臨床試驗項目情況和完成質量進行查詢。通過藥物臨床試驗申報平臺，可以使臨床試驗質量的監管體系公開化、透明化，從而使臨床試驗進一步科學化、規范化。

3.5 進一步推行臨床研究協調員制度

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第三條凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。

第四條所有以人為對象的研究必須符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》（附錄1），即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

第二章臨床試驗前的準備與必要條件

第五條進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。

第六條臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供。進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質量檢驗結果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗藥物已完成和其它地區正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗藥物的制備，應當符合《藥品生產質量管理規范》。

第七條藥物臨床試驗機構的設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，并經過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標準操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議。

第三章受試者的權益保障

第八條在藥物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

第九條為確保臨床試驗中受試者的權益，須成立獨立的倫理委員會，并向國家食品藥品監督管理局備案。倫理委員會應有從事醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家及來自其他單位的人員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作不應受任何參與試驗者的影響。

第十條試驗方案需經倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方可實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批準；試驗中發生嚴重不良事件，應及時向倫理委員會報告。

第十一條倫理委員會對臨床試驗方案的審查意見應在討論后以投票方式作出決定，參與該臨床試驗的委員應當回避。因工作需要可邀請非委員的專家出席會議，但不投票。倫理委員會應建立工作程序，所有會議及其決議均應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束后五年。

第十二條倫理委員會應從保障受試者權益的角度嚴格按下列各項審議試驗方案：

（一）研究者的資格、經驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求；

（二）試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性；

（三）受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監護人、法定人）提供有關本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當；

（四）受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發生死亡時，給予的治療和/或保險措施；

（五）對試驗方案提出的修正意見是否可接受；

（六）定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。

第十三條倫理委員會接到申請后應及時召開會議，審閱討論，簽發書面意見，并附出席會議的委員名單、專業情況及本人簽名。倫理委員會的意見可以是：

（一）同意；

（二）作必要的修正后同意；

（三）不同意；

（四）終止或暫停已批準的試驗。

第十四條研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關臨床試驗的詳細情況：

（一）受試者參加試驗應是自愿的，而且有權在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫療待遇與權益不會受到影響；

（二）必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。必要時，藥品監督管理部門、倫理委員會或申辦者，按規定可以查閱參加試驗的受試者資料；

（三）試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別；

（四）必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加試驗，對無能力表達同意的受試者，應向其法定人提供上述介紹與說明。知情同意過程應采用受試者或法定人能理解的語言和文字，試驗期間，受試者可隨時了解與其有關的信息資料；

（五）如發生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和相應的補償。

第十五條經充分和詳細解釋試驗的情況后獲得知情同意書：

（一）由受試者或其法定人在知情同意書上簽字并注明日期，執行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；

（二）對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意并簽名及注明日期；

（三）兒童作為受試者，必須征得其法定監護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；

（四）在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；

（五）如發現涉及試驗藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。

第四章試驗方案

第十六條臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案應由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。

第十七條臨床試驗方案應包括以下內容：

（一）試驗題目；

（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；

（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；

（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；

（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；

（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合并用藥的規定，以及對包裝和標簽的說明；

（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等；

（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；

（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

（十一）中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；

（十二）療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析；

（十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續；

（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；

（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；

（十六）統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；

（十七）數據管理和數據可溯源性的規定；

（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；

（十九）試驗相關的倫理學；

（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；

（二十一）試驗結束后的隨訪和醫療措施；

（二十二）各方承擔的職責及其他有關規定；

（二十三）參考文獻。

第十八條臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案作修正。

第五章研究者的職責

第十九條負責臨床試驗的研究者應具備下列條件：

（一）在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格；

（二）具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗；

（三）對臨床試驗方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導；

（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻；

（五）有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備。

第二十條研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執行。

第二十一條研究者應了解并熟悉試驗藥物的性質、作用、療效及安全性(包括該藥物臨床前研究的有關資料)，同時也應掌握臨床試驗進行期間發現的所有與該藥物有關的新信息。

第二十二條研究者必須在有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的醫療機構進行臨床試驗，該機構應具備處理緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全。實驗室檢查結果應準確可靠。

第二十三條研究者應獲得所在醫療機構或主管單位的同意，保證有充分的時間在方案規定的期限內負責和完成臨床試驗。研究者須向參加臨床試驗的所有工作人員說明有關試驗的資料、規定和職責，確保有足夠數量并符合試驗方案的受試者進入臨床試驗。

第二十四條研究者應向受試者說明經倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，并取得知情同意書。

第二十五條研究者負責作出與臨床試驗相關的醫療決定，保證受試者在試驗期間出現不良事件時得到適當的治療。

第二十六條研究者有義務采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗過程中如發生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者采取適當的治療措施，同時報告藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。

第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。

第二十八條研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。

第二十九條研究者應與申辦者商定有關臨床試驗的費用，并在合同中寫明。研究者在臨床試驗過程中，不得向受試者收取試驗用藥所需的費用。

第三十條臨床試驗完成后，研究者必須寫出總結報告，簽名并注明日期后送申辦者。

第三十一條研究者中止一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和藥品監督管理部門，并闡明理由。

第六章申辦者的職責

第三十二條申辦者負責發起、申請、組織、監查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經費。申辦者按國家法律、法規等有關規定，向國家食品藥品監督管理局遞交臨床試驗的申請，也可委托合同研究組織執行臨床試驗中的某些工作和任務。

第三十三條申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。

第三十四條申辦者提供研究者手冊，其內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數據。

第三十五條申辦者在獲得國家食品藥品監督管理局批準并取得倫理委員會批準件后方可按方案組織臨床試驗。

第三十六條申辦者、研究者共同設計臨床試驗方案，述明在方案實施、數據管理、統計分析、結果報告、方式等方面職責及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。

第三十七條申辦者向研究者提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標簽的試驗藥物、標準品、對照藥品或安慰劑，并保證質量合格。試驗用藥品應按試驗方案的需要進行適當包裝、保存。申辦者應建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統。

第三十八條申辦者任命合格的監查員，并為研究者所接受。

第三十九條申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。

第四十條申辦者應與研究者迅速研究所發生的嚴重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權益，并及時向藥品監督管理部門和衛生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。

第四十一條申辦者中止一項臨床試驗前，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監督管理局，并述明理由。

第四十二條申辦者負責向國家食品藥品監督管理局遞交試驗的總結報告。

第四十三條申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。申辦者應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外。

第四十四條研究者不遵從已批準的方案或有關法規進行臨床試驗時，申辦者應指出以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應終止研究者參加臨床試驗并向藥品監督管理部門報告。

第七章監查員的職責

第四十五條監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。

第四十六條監查員是申辦者與研究者之間的主要聯系人。其人數及訪視的次數取決于臨床試驗的復雜程度和參與試驗的醫療機構的數目。監查員應有適當的醫學、藥學或相關專業學歷，并經過必要的訓練，熟悉藥品管理有關法規，熟悉有關試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。

第四十七條監查員應遵循標準操作規程，督促臨床試驗的進行，以保證臨床試驗按方案執行。具體內容包括：

（一）在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與培訓情況，實驗室設備齊全、運轉良好，具備各種與試驗有關的檢查條件，估計有足夠數量的受試者，參與研究人員熟悉試驗方案中的要求；

（二）在試驗過程中監查研究者對試驗方案的執行情況，確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況，確認入選的受試者合格；

（三）確認所有數據的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經研究者簽名并注明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明；

（四）確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告并記錄在案；

（五）核實試驗用藥品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，并做相應的記錄；

（六）協助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數據和結果；

（七）應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；

（八）每次訪視后作一書面報告遞送申辦者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等。

第八章記錄與報告

第四十八條病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存。病例報告表中的數據來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。

第四十九條臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位。

第五十條為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現受試者的姓名。研究者應按受試者的代碼確認其身份并記錄。

第五十一條臨床試驗總結報告內容應與試驗方案要求一致，包括：

（一）隨機進入各組的實際病例數，脫落和剔除的病例及其理由；

（二）不同組間的基線特征比較，以確定可比性；

（三）對所有療效評價指標進行統計分析和臨床意義分析。統計結果的解釋應著重考慮其臨床意義；

（四）安全性評價應有臨床不良事件和實驗室指標合理的統計分析，對嚴重不良事件應詳細描述和評價；

（五）多中心試驗評價療效，應考慮中心間存在的差異及其影響；

（六）對試驗藥物的療效和安全性以及風險和受益之間的關系作出簡要概述和討論。

第五十二條臨床試驗中的資料均須按規定保存（附錄2）及管理。研究者應保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年。申辦者應保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準上市后五年。

第九章數據管理與統計分析

第五十三條數據管理的目的在于把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證數據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和支持程序。

第五十四條臨床試驗中受試者分配必須按試驗設計確定的隨機分配方案進行，每名受試者的處理分組編碼應作為盲底由申辦者和研究者分別保存。設盲試驗應在方案中規定揭盲的條件和執行揭盲的程序，并配有相應處理編碼的應急信件。在緊急情況下，允許對個別受試者緊急破盲而了解其所接受的治療，但必須在病例報告表上述明理由。

第五十五條臨床試驗資料的統計分析過程及其結果的表達必須采用規范的統計學方法。臨床試驗各階段均需有生物統計學專業人員參與。臨床試驗方案中需有統計分析計劃，并在正式統計分析前加以確認和細化。若需作中期分析，應說明理由及操作規程。對治療作用的評價應將可信區間與假設檢驗的結果一并考慮。所選用統計分析數據集需加以說明。對于遺漏、未用或多余的資料須加以說明，臨床試驗的統計報告必須與臨床試驗總結報告相符。

第十章試驗用藥品的管理

第五十六條臨床試驗用藥品不得銷售。

第五十七條申辦者負責對臨床試驗用藥品作適當的包裝與標簽，并標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特征上均應一致。

第五十八條試驗用藥品的使用記錄應包括數量、裝運、遞送、接受、分配、應用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。

第五十九條試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應遵照試驗方案，剩余的試驗用藥品退回申辦者，上述過程需由專人負責并記錄在案，試驗用藥品須有專人管理。研究者不得把試驗用藥品轉交任何非臨床試驗參加者。

第六十條試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應接受相關人員的檢查。

第十一章質量保證

第六十一條申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。

第六十二條臨床試驗中有關所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可靠。

第六十三條藥品監督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規程以及相關法規要求進行，試驗數據是否及時、真實、準確、完整地記錄。稽查應由不直接涉及該臨床試驗的人員執行。

第六十四條藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視察。

第十二章多中心試驗

第六十五條多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協調研究者。

第六十六條多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點：

（一）試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執行；

（二）在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議；

（三）各中心同期進行臨床試驗；

（四）各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應符合統計分析的要求；

（五）保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發和儲藏；

（六）根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者；

（七）建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統一的質量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行；

（八）數據資料應集中管理與分析，應建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；

（九）保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。

第六十七條多中心試驗應當根據參加試驗的中心數目和試驗的要求，以及對試驗用藥品的了解程度建立管理系統，協調研究者負責整個試驗的實施。

第十三章附則

第六十八條本規范下列用語的含義是：

臨床試驗（ClinicalTrial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。

試驗方案（Protocol），敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。

研究者手冊（Investigator，sBrochure），是有關試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料。

知情同意（InformedConsent），指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。

知情同意書（InformedConsentForm），是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

倫理委員會（EthicsCommittee），由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。

研究者（Investigator），實施臨床試驗并對臨床試驗的質量及受試者安全和權益的負責者。研究者必須經過資格審查，具有臨床試驗的專業特長、資格和能力。

協調研究者（CoordinatingInvestigator），在多中心臨床試驗中負責協調參加各中心研究者工作的一名研究者。

申辦者（Sponsor），發起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務和監查負責的公司、機構或組織。

監查員（Monitor），由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關知識的人員，其任務是監查和報告試驗的進行情況和核實數據。

稽查（Audit），指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統性檢查，以評價試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規程以及藥物臨床試驗相關法規要求相符。

視察（Inspection），藥品監督管理部門對一項臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其它方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。

病例報告表（CaseReportForm，CRF），指按試驗方案所規定設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數據。

試驗用藥品（InvestigationalProduct），用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。

不良事件（AdverseEvent），病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。

嚴重不良事件（SeriousAdverseEvent），臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。

標準操作規程（StandardOperatingProcedure，SOP），為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。

設盲（Blinding/Masking），臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者、監查員或數據分析者均不知治療分配。

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2隨機化分組

按中心進行分層，運用SAS6.12ProcPLAN程序步，給定種子數480例，產生隨機數及相應的藥物及病例分配方案。隨機號采用不透光信封密閉，由8個試驗中心分別集中管理，每個中心60例。

3對照藥的選擇

根據《中藥品種保護指導原則》關于臨床試驗設計的要求，選擇陽性對照。根據陽性對照藥的選擇原則“公認、同類、擇優”的要求，選用銀柴顆粒為陽性對照藥。銀柴顆粒由太極集團重慶中藥二廠生產，國藥準字：Z50020382，由忍冬藤、柴胡、枇杷葉、薄荷、蘆根組成，輔料為蔗糖、糊精。具有清熱、解表、止咳功效，用于風熱感冒、發熱咳嗽。

3.1倫理要求

本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究的法律法規。臨床試驗方案經臨床試驗負責單位四川大學華西醫院倫理委員會批準后實施。每位受試者入選前均簽署知情同意書。

4試驗分組、試驗用藥、給藥方法及療程試驗組

柴胡滴丸（天津天士力制藥股份有限公司生產，0.551g/袋，國藥準字Z19990024；生產批號：100203）0.551g/次，3次/d，口服；銀柴顆粒模擬劑（天津天士力制藥股份有限公司提供，12g/袋）12g/次，3次/d，溫水沖服。對照組：銀柴顆粒（太極集團重慶中藥二廠生產，12g/袋，國藥準字Z50020382；生產批號：1005008）12g/次，3次/d，溫水沖服；柴胡滴丸模擬劑（天津天士力制藥股份有限公司提供，0.551g/袋）0.551g/次，3次/d，口服。療程均為3d，觀察1個療程。臨床試驗期間，兩組受試者均不能使用其他治療普通感冒的藥品。服藥24h后體溫≥39℃者，可加服酚麻美敏片（商品名：泰諾）并在病例報告表中詳細記錄，作為無效病例處理。

5觀察項目及方法

5.1癥狀、體征

給藥前及給藥后第2、4天詳細觀察受試者的癥狀、體征變化并記錄分值。癥狀：發熱微惡寒、咽部不適或咽痛、肢體酸痛、頭痛、身熱面赤、鼻塞、流涕、口渴、咳嗽。體征：舌象、脈象。

5.2實驗室檢查

給藥前行胸部X線片檢查，育齡期婦女行尿妊娠實驗；給藥前及停藥后行血及大小便常規、肝腎功能（谷丙轉氨酶、血尿素氮、肌酐）和心電圖檢查。5.3不良事件和不良反應的觀察密切觀察各種不良事件和不良反應，詳細記錄其發生時間、表現程度、處理經過及結果，注意有無嚴重不良事件和不良反應的發生。

6療效判斷標準

普通感冒療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，并經臨床協調會議討論通過，按痊愈、顯效、有效、無效4級評定。痊愈：治療3d以內體溫恢復正常，普通感冒癥狀積分減少≥95%；顯效：治療3d以內體溫恢復正常，普通感冒癥狀積分減少≥70%；有效：治療3d以內體溫較前降低，普通感冒癥狀積分減少≥30%；無效：治療3d以內體溫未恢復正常，普通感冒癥狀積分減少＜30%。

7不良反應

判斷標準不良事件與試驗藥物關系的因果關系判斷按原衛生部藥品不良反應監測中心制訂標準進行評定。

8統計學方法

分析數據集的選擇包括FAS、符合方案集（PPS）、安全數據集（SS）。統計軟件采用SAS9.3軟件。對計量資料采用均數±標準差進行描述，對計數資料采用頻率（構成比）進行描述。計量資料采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。為消除不同醫院的中心效應混雜因素對兩組總療效比較的影響，通過SAS軟件進行CMH統計分析，對中心效應進行校正。

二結果

1研究對象的納入

本臨床試驗共入組普通感冒（風熱證）病例479例，其中試驗組359例，對照組120例。剔除病例2例（1例入組時尿糖陽性，1例入組時谷丙轉氨酶207U/L，均未用藥），均為試驗組。脫落病例16例，其中試驗組13例，對照組3例。完成觀察的合格病例461例，其中試驗組344例，對照組117例。

2一般資料的比較

試驗組與對照組在性別、年齡、體溫、病程、病情嚴重程度指標的比較，組間差別無統計學意義（P＞0.05）。入組前中醫證候積分兩組比較差異有統計學意義（P=0.011），但病情嚴重程度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。可認為兩組基線具有可比性。

3普通感冒療效評價

試驗組和對照組的痊愈率分別為32.4%、20.2%（FAS分析）和32.6%、20.5%（PPS分析），總有效率分別為96.3%、87.4%（FAS分析）和96.5%、87.2%（PPS分析），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

4安全性評價

4.1安全性檢測

服用柴胡滴丸后受試者血尿常規、肝功能、心電圖檢測結果無明顯異常。

4.2不良事件

試驗組共有2例不良事件。1例受試者服藥后當天出現陣發性輕度牙痛，繼續用藥，持續2d后癥狀消失無后遺癥；另1例受試者服藥1d后出現陣發性輕度尿頻，稍有排尿灼熱感，繼續用藥，持續3d后癥狀消失無后遺癥。上述2例受試者均未破盲，未退出臨床試驗，與試驗藥物因果關系判斷為無關。

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關鍵詞 兒童藥物；不良反應；臨床試驗；概述；現狀；跟蹤監測；建議

我國每年由于兒童疾病而導致的死亡人數一直高居不下，兒童藥物不良反應導致的死亡更是形式不容樂觀。根據有關部門的統計數據表明，中國兒童藥物不良反應率是成人的2 倍，新生兒更是達到4 倍，而中國每年死于不良用藥者的1/3 都是兒童。兒童藥物不良反應儼然成為了兒童的“隱形殺手”，而兒童藥物之所以存在著如此高的不良反應率以及存在著如此嚴重的隱患和后果，究其原因，是兒童藥物在不良反應臨床試驗中固有的弊端導致的。如何才能有效的解決這一問題，讓兒童藥物不良反應率得到有效的控制，有著十分重要的科學研究意義和社會價值。 本文就兒童藥物不良反應這一問題從兒童藥物不良反應概述、盡量兒童藥物不良反應臨床試驗現狀以及如何做好兒童藥物不良反應跟蹤監測的建議等方面進行一番剖析和論述，并對兒童藥物不良反應問題的解決方法提出可行性建議或意見。

1 兒童藥物不良反應概述

藥物不良反應，是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。藥物不良反應發生的原因復雜多樣，藥物種類繁多，用藥途徑不同，服藥患者體質、年齡、性別等都是影響因素之一。兒童群體，特別是嬰幼兒，由于自身代謝功能、免疫系統等還沒有發育完全，在服用某些藥物的中更易產生不良反應，這也是兒童在服用藥物的時候一般在藥量上相對成年人要減量的原因。雖然大多數藥物正常使用的過程中都是安全的，但是還是有許多兒童在使用藥物的時候出現有如嘔吐、出皮疹等不良反應。作為常見的不良反應之一—藥疹是兒童藥物不良反應中最常見的癥狀，可分濕疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎等； 過敏反應則是有接觸藥物的部位發炎水腫、全身奇癢、皮疹，兒童在服用抗生素的時候需要特別注意這一點。

2 進行兒童藥物不良反應臨床試驗現狀

由于兒童藥物不良反應率高居不下，兒童在使用藥物中自身辨識力有限等原因，進行兒童藥物不良反應試驗有著十分重要的意義和價值。但是如何有效進行兒童藥物不良反應試驗則一直是困擾著我國兒童藥物探究和研制的重要因素，兒童藥物已然進入了“藥物危機”。而其中進行兒童藥物不良反應臨床試驗是攻克難題的主要環節之一。而在當下，許多兒童藥物在進行不良反應臨床試驗中，試驗者大多數是成年人，由于成年人在代謝功能、免疫功能、年齡以及身體體質等方面都不同于兒童，因此在藥物不良反應臨床試驗中所起到的作用并不能等同于兒童，因此，藥物在生產中存在著很多的局限性，也導致其藥效不能得以很好的保障，兒童在使用藥物時候不良反應隱患直線上升。這同時也導致了這些藥物在審批過程中程序十分的麻煩，反過來則使得越來越多的企業對于兒童藥物的研制和生產感到力不從心，久而久之，直接使得兒童藥物不良反應臨床試驗的作用十分有限。

3 如何做好兒童藥物不良反應跟蹤監測的建議

要想兒童藥物的研制和生產問題得到有效的解決，那么首先必須解決有效進行兒童藥物不良反應臨床試驗問題。第一，在兒童藥物不良反應試驗者的招募中，通過建立有效的激勵措施和機制盡可能的找年齡較小的試驗者，最好是同年齡的兒童試驗者，這樣可以有效保障在臨床試驗中對于藥物的臨床試驗效果；第二，在藥物臨床試驗的過程中，需要盡可能獲得較多的樣本數據，在保障安全的前提下，盡量對于藥物不良反應進行足夠的臨床試驗、癥狀觀察和分析，從而保障后續探究能夠更好的對兒童藥物進行進一步的研制和改進。第三，對于臨床試驗者，不但需要在臨床試驗的過程中，對于其表現出來的特征進行觀察和記錄，同時還需要對其在回到日常生活中的是否表現出有關癥狀進行跟蹤監測。總而言之要從兒童藥物不良反應臨床試驗前、試驗中以及試驗后這三個階段全方位、全時段的進行跟蹤監測，而這則需要我們從政策保障、政府機制以及社會層面等提供有效的幫助和支持。

4 結語

兒童藥物不良反應形勢不容樂觀，采取合理有效措施已然刻不容緩。建立有效的機制，加大兒童藥物不良反應臨床試驗力度，全方位進行兒童藥物不良反應跟蹤監測，在兒童藥物研制過程中將藥物不良反應的機理弄清，將其不良反應隱患杜絕在源頭上是解決兒童藥物不良反應問題的重要方法和途徑。有理由相信，在未來的發展中，兒童藥物不良反應率一定能夠得到有效的控制。

參考文獻

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按照GCP原則，目前我國的藥物臨床試驗正不斷地標準化和規范化，但仍存在較多問題，主要表現在：1）由于GCP的要求體現在管理、技術、操作等各個方面，許多臨床研究人員尤其是醫學背景出身的研究者對于GCP方案的實施無法做到全面掌控；2）雖然申辦者要派遣臨床監查員（Clinical Research Associate，CRA）在臨床研究中對試驗實施情況及數據進行監查，但研究者往往不能夠及時依照CRA的要求現場解決問題和更正錯誤，監查工作收效甚微；3）知情同意工作不到位，難以充分保障受試者的合法權益；4）病例報告表記錄不準確、不規范、不完整；5）容易出現失訪、缺乏對受試者依從性的監控[2]等。

在藥物臨床試驗中，細微的差錯便有可能極大地降低試驗數據的可靠性，從而無法為新藥臨床評價提供真實信息，當然也不能保證受試者的安全。所以，應進一步規范新藥臨床研究，做好現場質量控制，可以從藥物臨床研究的職責分工入手，站在人員配置的角度尋求保障試驗質量的方法。

2藥物臨床試驗現場的職責分工

2.1研究者

研究者是藥物臨床試驗的第一執行人，其主要職責包括：招募受試者并獲取知情同意書；嚴格執行試驗方案；將試驗數據準確載入病歷和病例報告表；配合監查、稽查以及視察工作；試驗中保障受試者安全等。

2.2協助研究人員[3]

1）護士：負責試驗用藥的領取、發放（或給藥）及返還，觀察并記錄受試者用藥后的生命體征變化，不良事件發生后的應急處理和搶救，對受試者的依從性管理；2）藥師：配制和管理試驗用藥；3）醫技人員：文件和儀器管理。

2.3質量監管人員

對于試驗質量的監管，GCP規定由申辦者派遣CRA定期對臨床機構進行監查，而且藥品監管部門也會定期對臨床機構進行稽查或視察，這些工作都由不直接涉及試驗的人員負責。

3人員配置存在的問題分析

研究者在臨床試驗中承擔了很多責任，一方面要完成試驗任務，另一方面要負責受試者的入組和生命安全。而且，臨床試驗對于研究者來說只是日常工作中的一部分，他們還要完成醫療、科研和教學等任務。再加上臨床試驗工作在細節上要求很高，時間、精力有限的研究者在試驗過程中就難免會出現失誤，極易導致數據的記錄不準確、不規范，同時，這也有可能影響研究者與CRA之間的溝通，即便CRA找到試驗中需要改進的地方，研究者也往往因為忙碌而無法及時按照其要求改進。

另外，藥物臨床試驗具有很強的專業性，如果研究者不花費足夠的時間和精力向受試者明確解釋試驗內容便獲取知情同意書的話，將無法保證受試者的依從性，容易出現受試者背離方案甚至撤出試驗的現象，嚴重影響試驗的進程和結果。遺憾的是，護士、醫技人員和藥師等協助研究人員由于專業背景的限制，沒有能力為其分擔。

在質量監管方面，CRA的職責是監查和培訓，并不直接參與臨床試驗。要通過監查在臨床機構修改誤差要花費相當多的時間和金錢，因為人為因素產生的誤差很難通過事后檢查被發現，糾正錯誤的實際工作還是要靠研究者來完成，除非CRA可以一直身處現場[4]。再者，由于研究者事務繁忙，往往病例報告表、藥品派發記錄等不能及時完成，CRA到醫院時不得不先協助醫生完成一些臨床科室的份內之事，監查工作收效甚微[5]。而稽查和視察屬于形式巡檢，只能保證試驗文件、設施和數據記錄格式等符合要求，對內在問題不易察覺。

總之，研究者在關鍵職責過于集中而又無人分擔的情況下，臨床試驗的整體質量依然無法進一步提高。必須有人協助處理試驗中雖然瑣碎但十分重要的工作，比如知情同意工作、病例報告表的填寫等，才能把研究者從繁雜的工作中解放出來，降低工作壓力、減少失誤。在歐美、日本等藥物臨床試驗水平較高的國家，存在著臨床研究協調員（Clinical Research Coordinator，CRC）這樣一種職業，他們經過專業、系統的培訓，具有豐富的實踐經驗，在研究者的指導下作為整個研究體系的溝通紐帶，不僅可以給予研究者多方面的工作支持，還能充當現場質量管理的角色，保證研究文件的科學性和完整性[6]。有了CRC的協助，研究者可以專心從事診療工作，受試者的安全將得到充分的保障。

4國外CRC介紹

目前在歐美、日本等國，臨床機構如果沒有CRC就不能實施臨床試驗。日本2001年的一項調查就顯示，半數以上的醫療機構雇傭了CRC，其它小的醫療診所則在有試驗項目時與現場管理組織(Site Management Organization，SMO)簽訂臨時合約，向SMO聘用CRC[6]。

盡管法律規定研究者是臨床試驗的主要責任人，但CRC的職責包含了試驗中大部分的細節工作，在試驗各方的協調中扮演著關鍵角色。在國外，CRC的職責主要有[7]――1）臨床試驗前：充分理解研究目標，掌握前期研究資料，參與試驗方案的可行性分析；制定和建立研究文件，組織研究人員培訓，并監督試驗前各科室的準備工作（比如設備、標準操作規程等）；協助招募受試者，根據報名者是否符合要求來判斷受試者的入選資格，并在試驗前做好受試者的知情同意工作；與申辦者協商研究經費，幫助研究者管理財務。2）臨床試驗中：協助研究者進行受試者訪視，記錄不良反應；收集所有試驗數據并記錄在恰當的原始文件和病例報告表上，保證病例報告表及數據文件的完整性、準確性和邏輯性；全程負責受試者及其家屬的教育、聯絡和咨詢；與機構倫理委員會聯絡，管理相關文書；配合CRA的監查工作，并協助研究者接受稽查和視察。

5CRC對于中國藥物臨床試驗的意義

5.1保證臨床試驗的倫理性

CRC有充足的時間和精力代表研究者與受試者深入交流，向其充分說明試驗情況，讓受試者做到心中有數。此外，由于CRC是在臨床機構內的全日制工作者，能夠及時發現不良反應并采取措施保障受試者的生命安全。

倫理性是藥物臨床試驗質量的首要評價指標，試驗符合倫理要求能夠提高受試者的依從性，減少中止和病歷脫落現象，保證試驗順利進行。

5.2提高試驗數據的可靠性

CRC能夠監督受試者在相同條件下接受檢查，為原始記錄的填寫制定統一規范并提供相關培訓。如果各項工作在統一的條件下完成，那么得到的數據也具有較強的可信度。另外，數據收集和轉錄是CRC的重要職責，首先保證數據的收集沒有遺漏，然后將原始資料及時轉錄到書面或電子病例報告表。轉錄過程中若發現問題，及時與研究者商討并做出處理，減少日后CRA對數據提出疑問，提高試驗效率。

5.3加強過程監管的成效

我國GCP第六十四條規定：“藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視察。”在申辦者委托臨床機構進行藥物臨床試驗時，藥監部門被賦予第三方監管的責任。視察工作主要是定期進行文件資料檢查，無法時刻停留在試驗現場實施過程管理，然而其第三方性質的監管作用是機構內部管理和申辦者第二方監查所無法替代的。

CRC由獨立于申辦者和臨床機構的SMO派遣，既與利益雙方無重大利害關系，又具有專業知識，能夠深入現場各環節參與過程管理，監督雙方更好地履行契約，保證試驗質量。因此，CRC可以協助藥監部門加強對藥物臨床試驗的第三方監管，提高監管成效。

6結語

雖然CRC職業在我國尚未成形，但CRC工作的重要意義已開始為許多業內人士所接受并認可。高質量的臨床研究需要一個嚴謹的研究團隊，CRC是連接研究者、申辦者與受試者的紐帶，并在臨床研究中發揮關鍵作用，是臨床研究團隊中不可或缺的一員。希望我國能夠盡早培養出一批本土的CRC人才，進一步提高臨床試驗質量，加快中國新藥臨床研究的國際化進程。

參考文獻

[1] 李育民，王曉霞，郭江水．嚴格執行藥物臨床試驗質量管理規范［J］．中國藥物與臨床，2007，7(5)：361-362.

[2] 田少雷，宮巖華. 我國GCP的實施與藥品臨床研究基地的發展［J］．中國臨床藥理學雜志，2000，16(4)：315-318.

[3] 夏培元，修清玉，馬金昌. 藥物臨床試驗實施與質量管理［M］．北京：人民軍醫出版社，2009：165-167.

[4] Woodin KE，Schneider JC. CRA’ s guide to monitoring clinical research［M］．Boston：CenterWatch，2003：142-154 .

[5] 李賓．醫院管理，提高臨床研究質量的關鍵［J］．中國處方藥，2007，8(65)：30-31.

篇13

隨著國家對生物醫藥技術創新領域的投入不斷加大，藥品生產企業及科研單位研發新藥的熱情日益高漲。由于臨床試驗是新藥上市的必經環節，相應地，臨床試驗的增速也達到了空前的水平。作為新藥研發的最后一環，臨床試驗是保障用藥有效性與安全性的重要環節。而我國在開展新藥臨床試驗的各項活動中， 長期以來一直延續著手工記錄、紙張提交及書面審查的傳統方式， 使得新藥開發的時間跨度過長。而且， 這種基于書面記錄的方式使研究過程中不能及時發現問題和及時溝通。為了減少臨床試驗研究者和管理者的工作量、節省物力財力、提高效率，同時也為了極大限度地減輕給研究者、受試者帶來的不便，研制和開發創新藥物臨床試驗管理信息化已成為藥物臨床研究機構發展的必然趨勢，目前我國與西方發達國家在新藥研究中的信息化技術方面存在較大差距，所以借鑒國外經驗， 加快我國創新藥品臨床試驗信息化管理的步伐是非常必要的。

二、當前需要解決的主要問題

（1）受試藥不良信息反饋不及時，不能及時對臨床試驗決策。（2）多中心臨床試驗時各中心之間無法及時交流信息。（3）各種因素導致臨床試驗的數據質量和可靠性下降。（4）紙質化CRF浪費了大量的人力和物力。

三、對策研究

創新藥物平臺的財務信息化管理具體流程如下：

（一）增加模塊、建立預警系統

在現有的HIS系統中（門診收費系統）設立“臨床藥理”模塊管理統計受試者檢驗檢查費；HIS系統匯總統計數據包括“臨床藥理”模塊數據；模塊設立預警系統：藥理基地專員將項目檢查費到款金額輸入模塊對應項目“項目信息”――“預收檢查費”中。當項目“受試者費用累計”>“預收檢查費”時，自動跳出預警提示，開單科室無法開單，此時與藥理基地聯系。

（二）基礎信息錄入

包括以下信息：公司：公司名稱、合同預算金額、到款金額、到款日期、已使用受試者費用、未使用受試者費用；項目：項目編號（藥理基地合同編號）、項目名稱、研究組科室、受試者信息、檢查項目及金額等明細；醫院科室：開單科室、開單醫生姓名及審核人姓名；執行科室、執行醫生姓名及審核人姓名。錄入工作由臨床藥理負責，與各研究科室一同完成。一旦錄入不得隨意修改，如需修改需藥理基地同意，系統將保存修改記錄。

（三）受試者檢查操作

開單科室負責的：開單、取消開單、檢查費余款退回（項目結束如有余款，在“檢查費余款退回”中輸入金額，報藥理基地確認；執行科室負責的：執行檢查、取消檢查。流程如下：

（四）查詢統計

包括項目信息查詢（包括項目合同信息、研究組信息、項目完成信息），臨床藥理報表查詢（包括《臨床研究受試者費用每日明細表》《臨床研究受試者費用匯總表》等），報表數據統計（《月末在院病人費用統計表》《月末當月病人費用匯總表》《門診日報匯總表》統計數據與HIS系統相連，數據匯總需包括“臨床藥理”模塊數據）。

（五）收款收據開具

若公司需醫院提供臨床研究檢驗檢查費收據的，則財務在項目完成時在模塊中統計檢查費總額打印《門診收費收據》，此收據交予藥理基地轉交公司。門診收費收據上列明公司名稱、項目名稱、例數、檢查金額等內容。

四、效益

（1）實現創新藥物臨床試驗信息化，將大大提高了臨床試驗的科學性和可靠性，將使我國的醫藥企業有能力與國際接軌并有資格參與國際競爭。

（2）實現創新藥物臨床試驗信息化，將有更多國際多中心臨床進入中國這個巨大的市場，有利于提高我國臨床研究的科研水平。

（3）實現創新藥物臨床試驗信息化，將為新藥提供更加可靠的療效保證，擺脫市場上的“太平藥”（要不了命也治不了病的藥）泛濫的局面，造福廣大的患者，促進我國新藥市場健康發展。

（4）實現創新藥物臨床試驗信息化，將縮短研發時間，減少不必要的研發成果流失與研發投入浪費，為我國醫藥企業節省大量的研究經費。

參考文獻：