引論：我們為您整理了13篇分子遺傳學綜述范文，供您借鑒以豐富您的創作。它們是您寫作時的寶貴資源，期望它們能夠激發您的創作靈感，讓您的文章更具深度。
篇1
分子遺傳學目前已成為綜合性大學、理工科大學、農林院校等生命科學類各專業研究生的專業學位課，是繼本科階段課程如生物化學、分子生物學、遺傳學等課程后的進一步學習，對提高研究生的基本科學素質、提升專業素養和增強科研創新等有著十分密切的聯系和重要的影響。以分子遺傳學為基礎的遺傳工程則正在發展成為一個新興的工業生產領域，許多國家已經把分子遺傳學及技術列為優先發展的高科技項目。在這樣的發展潮流中，如何使學生能夠及時了解快速發展的分子遺傳學理論和技術的相關知識，為我國生命科學培養富有開拓精神、創新精神，具有國際競爭力的高層次、高質量的人才，研究生分子遺傳學課程的改革必將成為我們探索的一個重要課題。
一、學院特色
生物化學與分子生物學學科是生命科學領域發展最為迅速的前沿學科之一，也是中國計量學院近年來重點建設的學科，2004年入選浙江省重點扶植學科，2005年獲碩士學位點授予權。該學科的主要特色包括分子檢測和檢驗技術、重大生物安全和生物入侵問題、植物天然活性產物的提取與利用、環境分子生物學與農產品安全等方面的研究，均從基因或蛋白質等方面來闡明具體的機理，這與分子遺傳學存在著密切聯系。隨著分子遺傳學概念的深入人心，為了適應培養基礎厚、知識寬、素質高、能力強、面向21世紀開拓創新的生命科學優秀基礎性人才的需要，結合我院專業特色和人才培養計劃，2011年新增《分子遺傳學》課程為本學院生物化學與分子生物學碩士研究生的專業學位課，并于2011-2012年第二學期正式實施教學工作。
二、教材的選擇和教學內容的整合優化
本課程選用了以高等教育出版社出版的由路鐵剛、丁毅主編的《分子遺傳學》為教材。以南京大學出版社出版的由孫乃恩，孫東旭，煦編著的《分子遺傳學》和高等教育出版社出版的由朱玉賢等編著的《現代分子生物學》等為參考教材，同時也選擇了一些相關的動畫網絡電子教材。在教材上突出基礎性、綜合性、前沿性、時代性、創新性和引導性，并且符合相應的課時數，同時避免與其它課程的重復，能夠適合應用型人才的教材。
同時，從分子遺傳學的特色出發，優化教學內容，注重知識的橫向和縱向銜接，刪改與生物化學、分子生物學等相關課程間重復交叉內容，同時補充本教材內容的不足，使教學內容體現課程的特色性。課堂教學主要是講授基因組學與后基因組學、基因組結構與功能、基因表達調控、基因突變與DNA損傷修復、遺傳重組與轉座、雜交育種與誘變育種、突變體的創制與應用、分子遺傳學研究的常用技術介紹等。同時在講授基礎知識的同時也結合相關前沿熱點領域的知識和進展，如適當引入學科前沿內容以激發學生的學生興趣，并將最新的知識理論和科學熱點通過文獻介紹給學生。不僅達到授課內容國際化、教學理念前瞻化，而且可以培養研究生學習外文文獻的能力和思考科學問題的方法和習慣。教學過程全部采用多媒體與動畫網絡資源的教學方法相結合。在講授部分內容時，注重啟發研究生尋找自己相關課題進一步研究的新切入點，引導其通過科研和實驗過程去解決問題。實現在有限的課時中講授分子遺傳學的新發展、新觀念，為學生的思維打開一扇通向未來之門。
三、采用啟發式、引導式、討論式的教學方法
研究生教育是我國教育結構中最高層次的教育，培養的研究生不僅要有堅實的理論基礎，還要有鮮明的創新性，所以對于這種層次的教學，需要采用多種教學方式如啟發式、引導式、討論式。首先，在授課中進行啟發式教學，引導學生積極思考，按照提出問題、分析問題、解決問題的思路進行講解，而不是簡單的背記已有的結論，并在教學過程中增加專業英語詞匯，通過課堂上的反復講授，既能增加學生的專業英語詞匯量，幫助學生更好地理解教材內容，又提高了閱讀外文文獻的能力，為將來的專業及科研工作打下良好的基礎。其次，為了進一步鞏固理論課堂所學知識，并將理論與將來的研究課題聯系起來，設立相關的討論課，每個學生以分子遺傳學技術結合自己的研究方向，寫出課題設計思路，可以是目前正在研究的課題，也可以是假想的課題。讓學生在課余時間通過文獻查找和整理，準備討論提綱，并分組討論。鼓勵學生積極發言，闡明自己的科研思路，同時教師通過積極正確的引導，使課題設計更加合理，并賦予創新性。最后，進行課堂學術報告競賽活動，通過設計一些學科發展前沿與動態相關的討論議題，如突變體創制的應用前景、轉基因作物的安全性等。
四、采用綜合測評的方式評定成績
本課程成績的評定采用綜合測評的方式，進行基礎理論閉卷考試、綜述撰寫和課堂討論表現相結合的方法，讓研究生通過查閱文獻，撰寫綜述，課堂討論等，鍛煉研究生的歸納總結，推陳出新，開拓創新的綜合能力。也有利于提高研究生的學習熱情，并充分調動研究生主動探究的積極性和主動性。這種考試方法的建立，也增加了對學生的學習情況評價的客觀性，對創新能力培養和教學評價方式作有益的探索。
綜上所述，本次教學改革將全面推進研究生的教學工作，并且使教學內容體現基礎性、綜合性、前沿性、時代性、創新性和引導性。不僅可以有效地提高分子遺傳學的教學效果和處理與其它相關課程的銜接問題，而且還可以增強研究生的自主學習、科研創新等能力，讓他們實現科學知識向技術的轉化，為研究生獨立開展項目研究和申報課題奠定基礎，最終產出一定的科研成果，甚至實際的生產力。
參考文獻
[1]屈艾,朱必才,潘沈元,李宗蕓,高煥,汪承潤,王秀琴.提高遺傳學課程教學質量有效途徑的探討及體會[J].生物學通報,2002,37(11):44-45.
[2]余誕年.遺傳學的發展與遺傳學教學改革諂議[J].遺傳,2000,22(6):413-415.
[3]林海萍,張立欽,張昕,胡加付.幾種討論式方式在微生物學教學中的應用[J].微生物學通報,2010,37(7):1054-1057.
[4]趙新民,夏莉,徐玲,彭曉赟,劉石泉.分子生物學教學動畫網絡資源的利用[J].廣東化工,2011,7(38):196-198.
[5]王曉霞,劉志榮,解軍,程牛亮.如何在分子生物學教學中培養研究生的科研創新能力[J].西北醫學教育,2011,19(1):78-80.
篇2
醫學遺傳學是醫學教育的重要課程，介于臨床醫學與基礎醫學之間，是一門應用性很強的學科。隨著分子生物學理論和技術的發展與進步，尤其是人類基因組計劃的實施完成，醫學遺傳學得到了空前的發展，基因組學與分子遺傳學逐漸成為了21世紀的領頭學科，在現代醫學教育體系中有著重要的地位[1]。醫學遺傳學實驗在知識與實踐、實踐與創新的鏈接上發揮重要的橋梁作用。當前社會科學和自然科學的發展變化，致使醫學教育無論在教學手段還是在教學理念都發生了深刻的變化，更早地、更多地接近社會、接近臨床，更注重人文精神，更多融入先進技術與研究成果[1～2]。而大部分醫學遺傳學實驗則還主要關注在傳統分子遺傳學相關領域的基本實驗操作，涉及遺傳病相關資料的信息化獲取與分析涉及很少，解決臨床遺傳學問題過程中存在理論與實踐脫鉤。醫學遺傳學實驗教學尚未達到提高醫學生的科學研究能力、求知探索精神、創新能力和創新意識的目的。為此，我們開展了一系列卓有成效的探索，優化了原有的醫學遺傳學課程教學體系，構建了新的實驗教學模式。
一、利用網絡課程資源，推進虛擬實驗
依托于湖北民族學院網絡中心，結合醫學遺傳學學科特點，進行數字化資源導學平臺建設。網絡平臺的主體結構分為教師主導區和師生互動區兩大部分。內容充實而全面，平臺除了內容完善的多媒體課件，與教學內容或生活實際密切相關的研究成果，解決學生在學習中遇到的實際問題，還專門開辟了“虛擬實驗室”欄目[3]。網絡課程資源在醫學遺傳學實驗教學中主要解決二大問題：
1.是醫學遺傳學實驗中所特有的一些對人體有重大危害的和涉及到比較先進實驗技術的實驗，出于安全和成本考慮，學生往往無法直接參與其中[4]。虛擬實驗可突破傳統實驗教學模式受時間、地點、方式的限制，實驗的安全性高、成本低、效率高，彌補了實驗場地設備不足、教學時空性的約束。虛擬實驗教學不但可提供良好的人機交互，還允許學生在出錯時，自行了解錯誤的根源及后果，尋找解決問題的方法，教與學的靈活交互[4]。利用網絡課程資源來培養學生隨時學習、自主學習和終生學習的能力，可充分調動學生的學習主動性，并將教師的教學行為由課堂上擴展到了課堂外。
2.是運用目前已經公開的人類基因組相關數據庫，快速準確地查找、識別遺傳病的相關遺傳學背景信息，獲取世界上最新進展的醫學信息及科研成果[5]。近年來，遺傳學領域的分子遺傳學分支迅速發展，越來越多的致病易感基因位點和區域被篩選或定位識別。不單是單基因遺傳病的致病基因被順利定位識別克隆，一些復雜多基因遺傳病，如：高血壓、糖尿病、阿茲海默氏病、心腦血管疾病及腫瘤等疾病，也篩選出了眾多與疾病發生相關的遺傳易感標記物及藥物敏感或抵抗標記物，人類對于疾病的遺傳學認知達到了空前高度[5]。如何識別查找獲取人類遺傳病相關的遺傳信息已經成為臨床醫生和基礎醫學科研工作者需要掌握的基本技能之一，因此，我們有必要在基礎醫學的教學上與時俱進，讓醫學生更早地接觸相關知識，訓練相關技能。由此，我們網絡資源課程中的“虛擬實驗”內容中專設了常見人類遺傳病致病基因的數據庫鏈接，主要以美國國家生物技術信息中心NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/）與在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）數據庫為主，并至少安排一次實驗課的時間介紹如何利用數據庫完成常見人類遺傳病相關遺傳學信息收集，包括遺傳模式、發病率、家系連鎖定位區域、在基因組上的定位信息及熱點突變位置等。
二、結合臨床實踐，開展第二課堂教學
醫學遺傳學實驗教學是對理論教學必要的補充和鞏固，通過實驗技能訓練，提高實驗的綜合能力和實驗素質，促使基礎醫學知識與臨床實踐相結合，對培養醫學生的實踐能力和創新思維影響更為積極[6]。從臨床角度出發，研究疾病的遺傳因素、病變過程及其預防、診斷和治療的相互關系，為將來走上臨床醫生崗位的臨床專業學生提供從事醫學實踐所必需的遺傳學基礎知識和臨床技能。
篇3
染色體異?；蛉旧w畸變是指染色體的結構或數目發生了異常的變化，包括缺失、重復、易位和倒位4種類型。在21三體（Down綜合征）、13三體、15三體、18三體（Eward綜合征）、22q11缺失（DiGeorge 綜合征）和45X缺失（Turner綜合征）等一些染色體異常疾病中，VSD經常發生[4]。由于大約5%～8%的CHDs患兒存在染色體異常疾病，親代染色體異常在子代VSD發病中具有十分重要的影響。值得注意的是，杜玉榮等[5]的研究結果表明，VSD與22q11 微缺失有關，國外也有類似報道[6]。但22q11微缺失是否與單純CHDs的發生有關還需要進一步的研究證實。
2 基因改變
同大多數CHDs一樣，VSD是一種多基因病，其發病機制仍然沒有完全闡明?；虻娜笔?、重復和突變均可引起基因的改變。隨著分子生物學的飛速發展，可能與VSD發病有關的基因逐漸被人們所認識。
2.1 TBX5基因：TBX5 基因屬于T-box轉錄因子基因家族，定位于12q24.1，其cDNA全長2 441bp，有8個外顯子，編碼1個513個氨基酸的轉錄因子。TBX5轉錄因子在心臟、上肢芽和眼中表達。TBX5基因突變會使TBX5轉錄因子表達異?；虮磉_缺陷，這都將引起心臟發育不良和上肢畸形。對Holt-Oram綜合征家系的研究有力闡明了TBX5突變引起房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）和VSD的機制[7，8]。
2.2 GATA4基因：GATA4基因屬于GATA家族，定位于染色體8p23.1，其cDNA全長1 856 bp，有9個外顯子，編碼1個438個氨基酸的轉錄因子，分子質量45 ku。GATA4基因是心臟前體細胞分化的最早期標志之一。有研究發現多種鋅指蛋白在VSD患兒中有不同水平地表達，而GATA4作為一種鋅指蛋白，在VSD患兒中表達水平下降[9]。
2.3 NKX2.5基因：NKX2.5基因屬于NK型同源核基因家族NKX2型的成員之一，定位于5q35，其cDNA全長1 585 bp，有2個外顯子，編碼1個324個氨基酸的轉錄因子，分子質量35 Ku。在兩個外顯子之間有約1.5 Kb的內含子，在其上游約9 Kb處有一含有GATA4的高親和位點的心臟增強子，對心肌細胞的分化、整個心管的形成與環化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突變是ASD發生的一種少見的致病原因，但除此之外，NKX2.5突變與VSD發生有關也得到了普遍認同。
有研究認為TBX5、GATA4和NKX2.5之間存在相互作用，它們的轉錄激活引發了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也進一步證實了上述幾個主要的心臟轉錄因子、BMP10與細胞周期調節蛋白之間的相互作用是影響孕中期心臟發育轉變的重要途徑。這也為我們更深入地理解VSD的發病機制提供了依據。Hao Zhang等[10]也發現了一些在VSD發展過程中發揮了重要作用的基因，這些基因涉及了能量代謝、細胞周期和分化、細胞骨架和細胞粘附、LIM蛋白和鋅指蛋白等過程和物質，它們的表達水平在VSD患兒中與正常人相比有很大的差異。
3 再顯風險率
目前，雖然還沒有VSD相關的染色體異常和基因改變的直接的分子遺傳學檢測，但是可以通過對生育人群的調查來評估它的再顯風險率。
4 展望
在最近的幾年中，隨著分子生物學和醫學遺傳學的不斷發展，不管是單純的VSD，還是作為某種綜合征的一部分，關于VSD致病基因的確認和特性研究都取得了一些有意義的進展?；蛲蛔儗е缕渌幋a蛋白的功能異常，影響特異信號轉導途徑或轉錄方式，從而產生異常的表型，這一觀點越來越受到重視和推崇。一個重要的例子就是Noonan綜合征，它與RAS/MAPK信號級聯反應異常有關[13]。由于心臟發育從整體上來看比較復雜，從而產生了許多的候選基因，高通量的基因測序技術使我們能夠發現更多的致病基因和已知基因的功能，從分子和基因水平闡明VSD或其它CHDs的致病機制。我們可以更加準確地完成對再顯風險率的預測，進一步提高早期診斷水平，為基因診斷和治療提供理論基礎。
參考文獻：
[1] Hoffman JI.Incidence of congenital heart disease：I. Postnatal inci-dence[J]. Pediatr Cardiol，1995，16:103.
[2] Hoffman JI.Incidence of congenital heart disease：II. Prenatal inci-dence[J].Pediatr Cardiol，1995，16：155.
[3] Correa-Villasenor A，Ferencz C，Loffredo C，et al.Paternal exposures and cardiovascular malformations.The Baltimore-Washington Infant Study Group[J].J Expo Anal Environ Epidemiol， 1993，3：173.
[4] 薛辛東，杜力中.兒科學[M].第一版..北京：人民衛生出版社，2005.307.
[5] 杜玉榮，楊煥杰，譚 震，等. 22q11微缺失與先天性心臟病的關系的研究[J]. 遺傳，2005，27(6)：873.
[6] Oskarsdottir S，Persson C，Eriksson BO，et al. Presenting phenotype in100 children with the 22q11 deletion syndrome[J]. Eur JPediatr，2005，164(3)：146.
[7] Basson CT，Bachinsky DR，Lin RC，et al. Mutations in human TBX5 [corrected] cause limb and cardiac malformation in Holt-Oram syn-drome[J]. Nat Genet，1997，15:30.
[8] Li QY，Newbury-Ecob RA，Terrett JA，et al. Holt-Oram syndrome is caused by mutations in TBX5， a member of the Brachyury (T) gene family[J]. Nat Genet，1997，15：21.
[9] Hao Zhang. Identification of differentially expressed genes in human heartwithventricularseptal defect using suppression subtractive hybridization[J]. Biochemical and Biophysical Research Communi-cations，2006，342：135.
[10] Elliott DA，Kirk EP，Yeoh T，et al. Cardiac homeobox gene NKX2-5 mutations and congenital heart disease: associations with atrial sep-tal defect and hypoplastic left heart syndrome[J]. J Am Coll Cardiol，2003，41：2072.
[11] Garg V，Kathiriya IS，Barnes R，et al. GATA4 mutations cause hu-man congenital heart defects and reveal an interaction with TBX5[J].Nature，2003，424：443.
篇4
收稿日期：2020-06-25
基金項目：吉林大學本科教學改革研究項目（項目編號：2019XYB378，2019XYB372）；吉林大學本科創新示范課程項目（項目編號：2019XSF055）
作者簡介：胡軍，男，博士。研究方向：遺傳學和玉米遺傳育種方面的教學和科研；通信作者都興林，男，博士，教授，院長。研究方向：水稻遺傳育種方面的教學和科研。
引言
遺傳學是研究生命的遺傳與變異的科學，生物體性狀的傳遞和變異，基因的組織與表達，群體基因的結構與分子進化等無數讓人感興趣的科學問題的聚合，構成了一門生命科學中的重要學科——遺傳學[1]。同時，遺傳學還是一門與生產實際緊密聯系的基礎科學，遺傳學理論可以指導植物、動物和微生物育種工作，加速育種進程，提高育種工作的成效。遺傳學與醫學也有著密切的關系，開展人類遺傳性疾病的調查研究，探索癌細胞的遺傳機理，可為保健工作提出有效的診斷、預防和治療措施，因此無論是理論研究還是生產實踐，遺傳學都具有十分重要的作用[2]。
近20a來，步入“功能基因組時代”的遺傳學展現了巨大的新的生命力，利用結構基因組所提供的信息和產物，系統全面地分析基因的生物學功能，使人們對于遺傳與變異的認知在深度和廣度上都有了質的飛躍。遺傳學知識越來越豐富和復雜，與其它學科的結合與滲透，呈現交叉與前沿化的趨勢，而學科固有的知識體系框架亟待發展，傳統的教學方式方法、教學的組織形式與評價等方面亟待創新[3]。近年來，隨著高考改革的逐步推進，大部分高等院校都采用大類招生的模式，對于植物生產大類農學、植物保護、園藝等專業而言，生源質量和就業前景有下滑的趨勢。為適應學科發展和社會需求，在遺傳學的教學過程中強化學生創新意識和創新能力培養，培養具有卓越創新能力和優良專業素質的高質量人才，是適應遺傳學學科發展的需要，也是高等教育改革的必然趨勢[4]。
1遺傳學課程對學生創新能力培養的作用
遺傳學是吉林大學植物科學學院面向植物生產大類專業開設的一門重要的專業基礎課程，課程內容涉及面廣，包括經典遺傳學、分子遺傳學、群體和數量遺傳學等若干板塊。概念抽象，知識體系繁雜，通過本課程的學習可以培養學生的抽象思維、邏輯思維和創新思維。經典遺傳學的3大基本遺傳規律是以遺傳傳遞概率為核心的知識體系，具有嚴謹的邏輯推理過程，孟德爾首先提出了遺傳因子的概念，遺傳因子可以獨立分離和自由組合，彼此之間互不融合與干擾，顆粒遺傳相對當時達爾文泛生論所支持的融合遺傳而言，是創造性的思維[5]。另外，孟德爾所獲得的特定遺傳分類比例都需要觀測較大的樣本數量，而樣本量較小時，遺傳比例易受隨機因素的影響產生較大地波動，進一步引導學生在進行生物試驗研究時，應具備科學的數理統計方法。生命科學快速發展的今天，全基因組的高通量測序所獲得的海量基因信息，沒有適當的數理統計方法作為有力的分析工具，將會寸步難行。
DNA分子結構模型理論提出以后，促使遺傳學學科的發展進入了“快車道”。遺傳學研究也從揭示個體性狀遺傳和變異的奧秘，進一步深入分子水平研究基因的結構與功能、基因的作用與性狀的表達之間的分子機理。進入分子時代以后，DNA重組技術、高通量測序技術、PCR技術、基因編輯技術、全基因組關聯分析等為代表的眾多新技術和新方法的突破，使得分子遺傳學成為遺傳學科最有生命力和創造力的強勁增長點[6]。群體遺傳學側重孟德爾群體中等位基因和基因型頻率等遺傳參數的變化規律研究，與農業生產實踐關系密切。如，玉米是一種產量很高的糧食作物，也可為飼料加工和新能源生產提供原料，玉米種質資源種類豐富，科研人員對全球范圍內75份野生、地方特有及遺傳改良的玉米品系進行分子水平遺傳多樣性研究，揭示各個品系之間存在廣泛地染色體結構變異，還發現數百個具有強烈人工馴化和選擇信號的基因，這對于玉米新品種培育具有重要的指導意義[7]。
2教學過程中對學生創新能力培養的改革探索2.1培養學生的創新思維
培養學生的創新能力要培養學生的創新思維，創新思維是與習常性思維相對應的，按現有的程序、現有的模式、現有的經驗進行思維不能稱之為創新思維。思維活動是由思維結構所決定的，在長期學習和生活過程中所學習的知識和方法，所形成的觀點和經驗構成了思維結構的基本要素，這些要素是逐步累積于大腦之中的，這種思維結構有其穩固性和延續性，往往導致因循守舊的思維定勢[8]。在教學過程中，應注重啟發學生思維活動的批判性，對傳統的思維模式或傳統的理論體系不斷地進行反思與批判，反思前人設定的界限，突破舊有的或現有的知識框架，才能有所創新，創新思維的養成是一個在肯定中否定，在否定中不斷開拓前進的學習過程，即教導學生學會用懷疑的、批判的視角去審視前人的研究成果[9]。通過聯想、想象和類比等發散性思維方式，找尋事物之間原以為不存在的聯系，基于現實又超越現實，克服事物屬性的差異，讓思維在不同類屬事物間自由跨越。如，基因突變是自然界廣泛存在的一類現象，前蘇聯的遺傳學家瓦維洛夫提出了遺傳變異的同源系列法則，該學說認為了解到一個作物內具有的變異類型，可以預見在近緣的其它作物中也存在相似的變異類型，該學說現在得到了基因組學分子層面的證實，通過這個案例可以引導學生在更高的認知層次對基因突變的特征進行再認識。
2.2轉變教師的教學理念
傳統形式上的教學是教師傳授知識，學生接受知識，學生學習知識的深度、廣度、范圍是以教師為中心，以知識為本位的，而學生處于被動地位。這種傳統的灌輸式教學不利于學生創新能力培養，教學過程應該是教與學雙方的一個積極互動，是一個相互依存、不可分割的有機整體[10]。以培養學生創新能力為核心目標的教學，不再是教師的“一言堂”，教師應該努力營造一個學生思維活躍、暢所欲言，充分發揮學生創造精神的課堂氛圍，啟迪學生發現問題、提出問題，教師和學生一起分析問題、解決問題。鼓勵學生積極獨立地提出問題比解決問題更重要，對學生的獨立思考能力、創造性想象力的訓練價值是巨大的[11]。就遺傳學課程的教學而言，不以教授遺傳學知識點的數量多少為優劣，對遺傳學的學習不再只停留在概念的記憶和原理的理解層面，采用案例式教學等方法將多個知識點整合成一個案例，提高學生綜合運用所學知識分析和解決遺傳學問題的能力[12]。還可以給學生提供一些科學史或遺傳學領域的名人傳記等素材，了解前人做出重大科學貢獻時所處的時代背景、科研環境，在繼承前人的知識基礎之上，學習和領悟前輩科學家思考科學問題、解決科學問題的方式，進而儲備挑戰未知科學問題的創新能力[13]。
2.3激發學生的創新欲望
如果創新活動有趣且讓學生感興趣，那么學生一定會積極地參與進來，并且能抽出課余時間來完成各項試驗項目。動機和情感是保障學生持續進行創新性學習的必要條件，其可以保證學生以一種富有意義的方式來獲取創新活動所需要的知識與技能[14]。根據教育心理學原理，教師應該關注學生進行創新性學習或研究的內在動機，動機的重要性在于其涉及學生在專業領域的自我認知，在教師的引導下學生追求個人興趣和能力提升時會產生一種尋求并克服創新挑戰的本能傾向，進而激勵學生去做那些本來不一定要做的事情[15]。教師創設與課程知識點相關的問題情景，如，在介紹細胞的遺傳學基礎章節時，正常細胞的有絲分裂過程是將遺傳物質均等地分配到子細胞中，2個子細胞均獲得與親細胞相同的遺傳信息拷貝。而在一些特殊情況下，細胞的有絲分裂會出現異常，如果蠅幼蟲唾腺細胞中的染色體不分裂導致多線染色體的產生，細胞有絲分裂檢查點的功能缺陷與癌癥的發生密切相關，就上述問題更深一層次的機制機理可讓學生課后分組查詢相關文獻，進行延伸閱讀，學生間、師生間相互討論。每個人都有自己看待科學問題的獨特視角，互相啟發會將彼此的思維導向一個新的領域，在具有創造性的過程中滿足學生學習過程的情感需要，收獲友誼感與成就感。
2.4在科研實踐中提升創新能力
實踐出真知，荀子說：“不聞不若聞之，聞之不若見之，見之不若知之，知之不若行之?！奔执髮W年度“大學生創新創業訓練計劃”項目立項申報工作一般在6月中下旬完成，與大二年級學生遺傳學課程春季授課時間相符，在課堂上引導和鼓勵學生主動投入到科研實踐中去，積極申報創新創業項目。同時也會針對項目申報中的一些具體問題在課間或課后與同學進行交流，如研究方向的確定、學術文獻的檢索、方案的設計、實驗的開展、數據的處理、項目的規劃與實施等。筆者從事玉米遺傳育種科研工作，在課堂上也會介紹課題組的科研進展，科研過程中的收獲與經驗。如，在講述近交與雜交的遺傳效應時，玉米雜交種自交會使后代基因分離，群體性狀分化，出現自交衰退，帶領學生進入玉米育種試驗地考察玉米自交早代分離群體的性狀表現；在交流的過程中，對玉米遺傳育種感興趣并意愿從事相關研究的學生，指導其申報學校與玉米遺傳育種相關的大學生創新項目。如，作為指導教師帶領2014級農學專業的5位學生進行玉米數量性狀的遺傳效應分析與配合力測定試驗，相關試驗結果發表在《中國農學通報》[16，17]和《黑龍江農業科學》[18]等專業期刊上。如，在植物雄性不育性的利用及物種的形成方式等具體章節內容的教學過程中，針對授課學生的專業性質，以我國雜交水稻之父袁隆平院士和小麥遠緣雜交育種奠基人李振聲院士為例，介紹其科研成就，勉勵學生向本專業領域的榜樣學習，在科研實踐的廣闊舞臺上發揮自身的聰明才智，磨礪品行，增長才干，做出成績。
2.5更加科學合理的考核方式
篇5
運動醫學在歐美的發展較早，尤其在上世紀50年代以前東、西德的發展較為引世人矚目，世界上很多著名的大學及體育院校都設有運動醫學研究所。美國、澳大利亞等國家后來者居上，運動醫學研究和教育機構迅猛發展。即使在某些欠發達國家，如拉脫維亞等的部分高校不僅有運動醫學系，甚至還成立了專門的運動醫學院，也有部分高校將運動醫學作為一門課程加以學習[1-3]。
運動醫學研究內容主要包括：①運動員科學選材?？茖W選材是指運用現代科學理論、方法和手段，客觀地測定人體的某些數據和指標，以此預測其未來的競技能力。科學選材關系到遺傳學、形態學、生理學、統計學和訓練學等多種學科的領域。隨著科學的日益發展，訓練方法的更加客觀和科學化，要使創造優異的運動成績，科學的選材就是成功的一半。②運動營養學。研究合理利用食物以滿足人體需要，以提高運動能力。③運動損傷。研究運動損傷的發生規律、機理、防治措施和傷后的康復訓練等問題。④醫療體育。研究運用各種體育手段防治傷病，特別是常見病的體育療法。
本文旨在對運動醫學在運動員的選拔、提高運動能力以及運動創傷的治療上的研究，綜述運動醫學的研究領域的現狀與進展。
一、 運動醫學在運動員的選材上的研究
所謂運動員科學選材，是根據不同運動項目的特點和要求，用科學的、先進的手段和方法，通過客觀指標的測試，全面綜合評價和預測，把先天條件優越，適合從事某項運動的人從小選，進行系統培養，并且不斷地監測其發展過程。
運動員科學選材作為運動醫學研究的重要部分已成為體育科學研究的熱點。由于制約運動員成材的因素很多，因而選材研究的內容必然涉及到方方面面眾多領域。目前，運動員選材已從單一方面研究深入到全面展示不同項目運動員身體形態、生理機能、生物力學及心理學方面的綜合特征，尤其深入到運動員不同運動能力的遺傳特征和家族聚集性等方面的研究，并已著手探討體質與運動能力相關基因的分布特征、基因表達、變異狀況等問題[4，5]。
近年，隨著分子遺傳學的進展及其對運動醫學領域的滲透，國內外學者嘗試著探討與運動能力相關的基因。目前研究發現，有氧能力有關基因有血管緊張素轉化酶ACE[6]、肌肉組織特異性磷酸肌酸激酶CKMM、腎上腺素能α受體ADRA2A及線粒體基因mtDNA的D-loop和MTND5等[7]；與肌肉力量有關的基因主要涉及GDF8、CNTF等[8，9]；涉及到耐力素質的基因有ACE[10]、CKMM、ADRA2A、Na-K-ATPaseα2基因等。人們試圖探明這些表型的基因標記或定位，以解決優秀運動員的早期選材問題，并從分子水平揭示人類運動能力的遺傳生物學機制。
伴隨著人類基因組學的飛速發展如果我國運動科學工作者能利用現代生理學、分子生物學、基因組學、生物信息學及生物芯片等技術結合，了解其相關基因的結構和功能，對運動能力的預測、評定以及科學選材系統的建立將有十分重要的意義，有望從根本上解決競技體育早期選材、早期培養和科學監控的難題。
二、 運動醫學在提高運動能力上的研究
訓練外的運動強力手段一直為運動醫學所關注，其中膳食熱量的調節和機能增進酸的補充廣泛地被應用于運動訓練實踐。其中營養物質對提高運動能力一直被作為研究熱點之一。
人們長期的觀點認為，高碳水化合物（carbohybrate，CHO）膳食方案（碳水化合物提高能量占總能量的60%~70%）是最有利于運動能力的提高，其理論基礎在于高CHO的膳食可增進人體肌組織的糖元貯備，從而提高運動員的高強度運動狀態下的抗疲勞能力。但也有人分析，當運動員采用高CHO膳食時，勢必要減少蛋白質、脂肪的攝入比例，也會在一定程度上影響運動員的運動能力，如低脂肪的攝取可影響脂溶性維生素的攝取水平。因此提出高脂膳食。高脂膳食可提高機體血清脂肪酸水平，從而提高脂肪氧化代謝率。有研究發現無論是口服還是靜脈注射脂肪，均可提高血漿游離脂肪酸的水平，在運動中可使糖元節省化[11]。就運動膳食是高脂還是高CHO性，還需考慮運動的性質，考慮高血脂對人體心血管系統的負面影響。
肉堿被長期認為與長鏈脂肪酸向細胞內線粒體轉運的一些酶的活性及水平有關。理論認為，增加肌肉組織的肉堿水平，可提高肌肉組織氧化脂肪酸節省肌糖元，而另一可能的作用機制是肉堿轉化乙酰輔酶A為乙酰左旋肉堿和輔酶A，從而提高輔酶A的水平。另有些報道說肌酸和支鏈氨基酸可提高運動能力，但機制都不甚很明確，也有些研究者對此存在些質疑，需要針對不同的運動性質進行更深一步的研究[12]。
現代醫學還證明了針灸能提高運動能力[13]。激烈運動之后，由于能量物質的消耗，體內酸性代謝產物堆積，經絡氣血阻滯不通，致使運動能力下降，通過刺激經穴的方法，疏通經絡系統，調節臟腑之間的功能，使內環境達到平衡，促進體內的新陳代謝，促進能量物質的恢復和補充，促進疲勞的消除，提高運動能力。
三、 運動醫學在運動疲勞和運動創傷方面的研究
運動性疲勞是由于運動性刺激所引起的組織、器官甚至整個機體工作能力暫時下降的現象。運動性疲勞造成機體的代謝失衡和醫學問題，具有如下幾點特征：中樞神經系統的疲勞、免疫功能下降、神經內分泌功能抑制、造血系統功能抑制、機體抗過氧化能力下降等。如何預防、緩解和消除運動性疲勞，增進機體的抗氧化能力，防止運動性損傷，提高運動競技水平是當今運動醫學中的研究熱點。
通過研究發現，抗氧化劑的補充可以預防和緩解運動性自由基損傷，增進機體的抗氧化能力。機體在劇烈運動時，由于自由基產生增加，脂質過氧化反應增強，從而導致疲勞的產生。田京偉等的體外實驗研究表明，白藜蘆醇苷體外可清除O2＋及•OH；抑制H2O2誘導的大鼠紅細胞氧化性溶血；抑制•OH引起的小鼠肝微粒體過氧化脂質（LPO）和大鼠紅細胞膜丙二醛（MDA）含量的升高，具有很好的清除自由基及抗脂質過氧化的作用[14]。
高強度的劇烈運動還是導致各臟器官發生缺血再灌注損傷的重要因素。對由于運動或其他行為而導致的軟組織如骨膜、軟骨膜等的嚴重損傷，而進行軟組織移植時，干細胞起到重要的作用[15，16]。利用成體干細胞技術治療心肌損傷，主要集中在骨髓的神經千細胞和骨骼肌與血液來源的干細胞。許多對實驗動物心肌梗死模型的研究發現利用干細胞技術可以使心臟功能改善33％，將人骨髓來源的造血干細胞注射到大鼠的心臟受損部位，可以促使受損傷部位附近的血管產生新的分支，使心臟功能提升26％。
中國傳統的針灸在治療運動損傷疾病也得到了充分的證明[14]。而某些中藥也表現出較好的抗疲勞效用。
四、討論
近年，隨著基因重組與克隆等分子生物學理論與技術的發展，運動醫學研究又從細胞、亞細胞研究擴展到分子與基因水平的研究，使運動醫學研究取得了長足的進展，對于運動員科學選材、提高運動能力和運動疲勞和運動創傷有了新的認識，為運動醫學學科發展奠定了理論基礎。
參考文獻：
[1] P.Morrison, D.J, Pearsalll, R.A, Turcottel, K.Lockwood, D.L. Montgomery.Skate blade hollow and oxygen consumption during forward skating[J].Sports Engineering.2005(8):91-97.
[2] Lijian Liang, Yong Jiang and Ruonan Fan. Recognition of Biological Signal Mixed Based on Wavelet Analysis[A].Proceedings of UK―China Sports Engineering Workshop[C].2006:1-8.
[3] Asok Kumar Ghosh, Tengku Adnan Tengku Abdullah, PalKishan.Effect of Hot Environment on Repetitive Sprint Performance and Maximal Accumulated.Deficit of Cyclists[J]. International Journal of Sports Science and Engineering.2008.2(2):94-100.
[4] 馬力宏.用雙生法探討遺傳因素對通氣敏感度及女子最大耗氧量的影響程度[J].天津體育學院學報.1988(1):8-17.
[5] 常蕓.面向21世紀的運動醫學研究[J].中國體育科技.2002(38):3-8.
[6] 趙云,馬力宏.核DNA多態性與人類運動能力相關聯的分子遺傳學研究[D].天津體育學院.2000.
[7] 陳青,馬力宏,陳家琦.人體有氧運動能力及其分子遺傳學特征的研究[D].天津體育學院.1999.
[8] 鄧文騫,王璐,左天香等.耐力素質與力量素質相關基因的研究進展[J].四川體育科學.2007.
[9] Taylor RR，Mamotte CD，Fallon K.Elite athletes and gene for angiotensin- converting enzyme gene[J] .Applied physiology，1999，87(3).
[10] 周文婷，李麗文，劉向雨.ACE基因與運動醫學[J].哈爾濱體育學院學報.2007，25(2).
[11] Griffith J, Humphrey S, Clark M，et al. Immediate Metabolic Availability of Dietary Fat in Combination with Carbohydrate[J].Am.J.Clin.Nutr.1994(59):53-59.
[12] Clarkon P M. Nutritional Ergogenic Aid: Carnitine[J]. Int.J. Sport. Nutr. 1992(2):185-190.
[13] 江巖,龔鵬.針灸在運動醫學領域內的應用[J].中國名族民間醫藥.2010.19(5):49-51.
篇6
1Ph-likeALL的基因改變與發病機制
1.1JAK激酶通路基因異常
1.1.1CRLF2基因重排與過表達
CRLF2（cytokinereceptor-likefactor2）基因位于性染色體Xp22.3或Yp11.3，編碼細胞因子受體樣因子-2，也稱胸腺基質淋巴細胞生成素受體（thymicstromallymphopoietinreceptor,TSLPR）。TSLPR是一種I型細胞因子受體，與配體TSLP結合后可與白介素7受體（IL-7R）的α鏈形成異源二聚物，啟動下游的JAK-STAT信號通路，參與淋巴細胞增殖的調控[2,5]。42%的兒童Ph-likeALL存在CRLF2基因異常，以易位最常見，主要形成IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2兩種重排基因，導致CRLF2過表達[6]。部分Ph-likeALL存在其他未知因素導致CRLF2過表達[7]。而CRLF2過表達將持續活化下游JAK-STAT信號通路，導致白血病細胞持續增殖。此外，CRLF2的F232C點突變（第232位氨基酸由半胱氨酸代替苯丙氨酸）可促使非配體依賴性的同源二聚體形成而異?；罨掠涡盘柾穮⑴c白血病發生[8]。值得注意的是，CRLF2-IL7R-JAK-STAT通路激活并非僅存在于Ph-likeALL，約60%唐氏綜合征ALL患兒也存在此通路異常活化[9]。
1.1.2JAK基因突變與重排
CRLF2過表達的Ph-likeALL中，約50%伴有JAK基因突變，以JAK2R683突變最多見[8,10]。JAK基因突變一方面導致CRLF2或IL-7R發生激活突變，另一方面使編碼抑制JAK的接頭蛋白LNK的SH2B3基因發生失活性突變，從而活化JAK-STAT信號通路，這亦提示CRLF2的過表達和JAK基因突變在活化JAK-STAT信號通路中有協同作用[4]。在兒童Ph-likeALL中，JAK基因家族除發生突變，約5%存在JAK2基因重排。目前文獻報道共計10種基因與JAK2形成融合基因，包括PAX5-JAK2、BCR-JAK2、ETV6-JAK2、SSBP2-JAK2、ATF7IP-JAK2、EBF1-JAK2、PPFIBP1-JAK2、STRN3-JAK2、TERF2-JAK2和TPR-JAK2，其產生的融合蛋白保留JAK2的激酶區域并持續激活，導致JAK-STAT信號通路持續活化[11]。
1.1.3紅細胞生成素受體基因重排
紅細胞生成素受體（erythropoietinreceptor,EPOR）基因重排見于4%的兒童Ph-likeALL，主要形成EPOR-IGH、EPOR-IGK和EPOR-LAIR1融合基因，即EPOR基因易位到免疫球蛋白重鏈（IgH）或輕鏈（IgK）的增強子區和LAIR1的上游區域，這一改變導致截短型EPOR過度表達，對EPO呈高敏感，激活JAK-STAT信號通路，早期參與白血病的形成[12]。
1.2ABL激酶通路基因異常
不同于JAK通路基因的異常，ABL基因異常只涉及重排。約14%的兒童Ph-likeALL存在ABL家族基因重排，包括ABL1、ABL2、PDGFRB及CSF1R基因，這些基因雖然存在眾多且不確定的伙伴基因（見表1），但其轉錄產物的結構與功能均與BCR-ABL融合蛋白類似，可使酪氨酸激酶異?；罨?，導致細胞持續增殖。PDGFRB（platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ）基因編碼血小板衍生生長因子受體β，其為Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族的一員[14]。PDGFRB重排最早在骨髓增殖性腫瘤中發現，但目前發現ALL中也有PDGFRB特征性重排，以EBF1（earlyB-cellfactor1）-PDGFRB融合基因最常見。EBF1是B系淋巴細胞分化必需的轉錄因子，EBF1的編碼區與PDGFRB的羧基端融合，一方面影響EBF1的正常功能，使細胞分化停滯于淋系B前體細胞階段，另一方面致PDGFRB過表達，導致細胞持續增殖[13]。集落刺激因子1受體（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因是巨噬細胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF）受體的編碼基因，其激活見于粒單核細胞白血病，而在Ph-likeALL中CSF1R可與單鏈DNA結合蛋白基因SSBP2形成SSBP2-CSF1R融合基因，持續的細胞因子受體信號可使SSBP2被ABL1磷酸化而參與腫瘤形成[15]。
1.3淋系轉錄因子基因異常
淋系轉錄因子基因主要包括EBF1、PAX5和IKZF1[11]。IKZF1編碼的鋅指轉錄因子IKAROS是淋巴細胞發育、分化過程中的一種重要轉錄因子。50%~70%的Ph+和PhlikeB-ALL存在IKZF1的遺傳學改變[16]，主要為IKZF1的單等位基因丟失、內部外顯子缺失和移碼、錯義突變，導致IKROS劑量不足或產生突變型IKROS，從而使B細胞發育停滯，同時增強激酶依賴的細胞增殖和更新[17]。此外，突變型IKROS自身蛋白功能受損的同時還可以顯性失活的方式影響正常IKAROS。Witkowski等[18]研究發現IKZF1基因突變可激活B-ALL中大量與細胞增殖和耐藥相關的基因，但具體機制仍不明確。PAX5和EBF1基因也是B細胞發育早期所需的轉錄因子，其與激酶基因易位形成融合基因如PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB，不僅阻滯細胞分化，同時亦促進細胞增殖[19]。
1.4其他基因異常
在Ph-likeALL中，SH2B3基因的失活性突變導致銜接蛋白LNK量減少，刺激IL7激活JAK-STAT信號通路，導致細胞持續增殖[20]。IL-7R、FLT3和IL2RB基因的突變也可激活細胞因子受體參與Ph-likeALL的形成。Ras信號通路突變包括NRAS、KRAS、PTPN11和NF1突變，發生在4%的兒童Ph-likeALL[5]。GATA3蛋白是一種具有結合GATA序列高度保守鋅指結構的轉錄因子。全基因組關聯分析研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）發現兒童Ph-likeALL中GATA3rs3824662單核苷酸多態性（SNP）明顯不平衡，其中A等位基因表達率更高[21]。rs3824662A等位基因不僅致GATA3mRNA表達更高，且多伴隨CRLF2異常、JAK突變及IKZF1缺失，但導致Ph-likeALL發生的具體機制目前仍不明確。
2Ph-likeALL的臨床特征
不同年齡階段Ph-likeALL的發生率不同，在兒童、青少年、年輕成人、成年人及老年人ALL的發生率分別為10%~15%，21%，27%、20.4%和24%[5,22]。在兒童Ph-likeALL人群中，大年齡組患兒所占比例更高，男:女之比為1.5:1，而且西班牙裔發病率更高[2,5,21]。兒童Ph-likeALL初診時外周血白細胞總數偏高，多超過100×109/L[5]；早期治療反應不佳，誘導化療第19天及誘導結束時MRD水平均較非Ph-likeALL組更高[23]。有研究發現，存在EBF1-PDGFRB重排的ALL患兒更易發生誘導化療失敗[24]。多項研究證實，兒童Ph-likeALL具有高復發率和不良預后的特點[5,25]。Roberts等[5]以1725名ALL患者為研究對象，發現各年齡段的Ph-likeALL患兒5年無事件生存（event-freesurvival,EFS）率顯著低于非Ph-likeALL組。美國兒童腫瘤協作組（Children'sOncologyGroup,COG）對772例高危組兒童ALL進行隨訪，Ph-likeALL組5年EFS明顯低于非Ph-likeALL組[10]。此外，各種基因改變類型的Ph-likeALL的預后也不同，以發生JAK2和EPOR重排的生存率更低，伴隨IKZF1異常的Ph-likeALL預后更差[5]。美國St.Jude兒童醫院隨訪344例兒童ALL，依據誘導化療第19天和46天MRD水平調整危險度，高危組患兒優先接受造血干細胞移植治療，雖然結果顯示Ph-likeALL組與非Ph-likeALL組的EFS差異無統計學意義，但是Ph-likeALL患兒進入高危組以及接受造血干細胞移植患兒的比例較高[23]。
3Ph-likeALL的診斷兒童
Ph-likeALL的分子生物學改變呈現高度異質性使其診斷充滿挑戰，目前尚無統一的診斷標準。美國St.Jude兒童醫院對所有新診斷的ALL采用二代測序方法篩選Ph-likeALL，英國研究中心對于早期化療效果差的ALL進行ABL相關重排基因檢測，COG利用良好驗證性的基因芯片對所有新診斷的高危組ALL進行初步篩選，陽性者在誘導化療中進行基因檢測驗證。最早Ph-likeALL的診斷是通過分析基因表達譜與Ph+ALL的相似性來確定，但這較大程度依賴基因芯片的選擇，而選擇不同基因組分析表達譜的結果將會不一致，使其臨床應用受到限制。高通量新一代測序雖可檢測出完整的基因突變，展示基因表達譜，但其昂貴的費用及高度依賴生物信息技術使其不能廣泛推廣。而核型分析、FISH、多重PCR等技術只能檢測到部分異?；?。Yap等[25]針對一些常見的靶向融合轉錄子測序有效檢測到Ph-likeALL眾多異常基因。在Ph-likeALL的診斷中明確異?；罨募っ感盘柾酚兄诎邢蛩幬锏倪x擇。采用流式細胞術分析JAK2下游的STAT5和ABL下游的CRKL磷酸化水平不僅可明確異常激活信號通路，還能繞過特定遺傳學病變的診斷困境，同時分析酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治療前后的相關下游分子磷酸化水平可預測TKIs治療反應能力。此外，兒童Ph-likeALL最常見的分子遺傳學改變為CRLF2的異常表達。正常情況下CRLF2蛋白不會在B細胞中表達，因此可將CRLF2抗體加入到ALL免疫表型的分析中，并且通過FISH、多重PCR、多重交聯探針擴增以及基因組芯片等驗證其基因改變類型。
4Ph-likeALL的治療
Ph-likeALL中約90%存在激酶異常激活，主要為ABL和JAK激酶通路基因異常，因此TKIs治療Ph-likeALL有較好的前景[5,26-28]。ABL抑制劑伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）適用于發生ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排者，JAK抑制劑魯索利替尼（ruxolitinib）可有效抑制JAK-STAT信號通路的異常激活，存在ETV6-NTRK3融合基因者對ALK抑制劑克里唑替尼（Crizotinib）敏感[5,13,29]。Weston等[28]報道1例伴EBF1-PDGRFB易位的10歲男性ALL患兒在常規化療效果不佳后加用伊馬替尼，骨髓迅速緩解并持續完全緩解超過1年。Kobayashi等[30]報道1例達沙替尼單藥成功治療兒童Ph-likeALL。Roberts等[5]對12例接受TKIs治療的Ph-likeALL隨訪，11例獲良好療效。但TKIs治療Ph-likeALL的有效性及安全性還需進一步研究。COG正在進行兩項臨床試驗以檢驗BFM方案鞏固治療階段加入達沙替尼治療ABL重排Ph-likeALL的療效，并評估魯索利替尼聯合化療治療JAK-STAT通路異常激活的Ph-likeALL的療效，以尋找魯索利替尼最佳劑量。2015年中國兒童癌癥協作組（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）啟動ALL2015研究方案（CCCG-ALL-2015），亦將TKIs治療Ph-likeALL納入臨床試驗中。Ph-likeALL中CRLF2重排除涉及JAK-STAT外，還有PI3K、mTOR和BCL2信號通路的異常激活，針對這些信號通路的抑制劑正在進行相關的臨床前和臨床研究[29,31-32]。也有針對Ras信號通路抑制劑治療Ph-likeALL的早期臨床試驗[33]。Tasian等[34]對Ph-likeALL小鼠模型進行研究，發現PI3K/mTOR（phosphoinosmde-3-kinase/themammaliantargetofrapamycin）抑制劑gedatolisib聯合魯索利替尼或達沙替尼的治療效果優于單藥治療，能更大程度抑制白血病細胞增殖。雖然TKIs治療Ph-likeALL顯示良好的研究前景，但接受TKIs治療后仍可能復發或死亡[35]。在細胞株和小鼠模型中發現，對于JAK抑制劑治療效果差者使用熱休克蛋白90（heat-shockprotein90,HSP90）抑制劑可成功抑制白血病細胞增殖及下游信號通路活化[36-37]。在IKZF1突變致白血病的小鼠模型中，維A酸可改善TKIs的耐藥并同時增強TKIs的活性[38]。然而，HSP90抑制劑及維A酸能否用于臨床需進一步研究。
篇7
原發性高血壓（Essential Hypertension，EH）被認為是當代最大的流行病及危害人類健康和死亡的主要原因之一，是導致心腦血管疾病的頭號殺手。其發病率高、致殘率高、致死率高，是當前人類健康最大的敵人。
目前認為EH是由多種基因所決定的易感體質在多種環境因素誘導作用下而發生的遺傳性疾病。不同地區、不同種族人群因為遺傳結構及環境暴露因素不同其發病率不同，EH作為多基因遺傳病的特征之一就是其相關基因具有種族和地區特異性。
EH患者占所有高血壓患者的90%以上，隨著人類基因組計劃的實施和單核苷酸多態基因芯片分型技術的誕生，對原發性高血壓分子遺傳學特點有了更深的認識，已證實基因與高血壓之間存在相關性，并發現了多個原發性高血壓候選基因，如水鹽代謝相關基因、腎素-血管緊張素-醛固酮系統基因和醛固酮合成酶基因等。近年來還發現了一些新的相關基因，如心血管活性多肽基因和E選擇素相關基因，從而證實了遺傳因素在原發性高血壓發病中的重要作用，為原發性高血壓的相關研究提供了理論支持和技術平臺。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由腎素、血管緊張素及其受體構成的重要體液系統，在調節心血管系統的正常生理功能與高血壓等多種疾病的病理過程中具有重要作用。近年來各方面對該系統的研究，尤其是其與原發性高血壓的關系已引起人們的廣泛關注。在眾多原發性高血壓的候選基因和候選位點中，編碼RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今為止研究最廣泛的高血壓相關基因。本文即對近幾年來RAAS兩種不同基因多態性與原發性高血壓的相關性研究予以綜述。
1 血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）基因A1166C多態性
血管緊張素Ⅱ受體有四種亞型，其中l型受體和2型受體是研究的熱點。ATlR作為重要的受體參與了機體水鹽平衡、血管張力的調節和心血管重塑等的病理生理過程，與原發性高血壓及其相關疾病的發生、發展有著極為密切的關系。AT1R是一種G蛋白耦聯受體，主要存在于血管平滑肌細胞中，血管緊張素Ⅱ與其結合后使小動脈平滑肌收縮，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、腎鈉重吸收作用增強，導致水鈉潴留。AT1R基因定位于染色體3q21-3q25，長45kb，有5個外顯子，4個內含子，為單拷貝基因。1994年Bonwardeaux[1]應用分子生物學技術檢出AT1R基因有5種多態性，其中編碼氨基酸的1166位核苷酸發生的點突變產生一個限制性酶切位點，從而表現為AA、AC及CC 3種基因型，是目前高血壓研究較多的基因。同時其研究結果也表明ATlR基因1166A/C在原發性高血壓（EH）患者和正常人之間突變頻率存在差異，C等位基因在EH患者中顯著增加，從而提示1166A/C多態性與歐洲白種人EH發病相關聯，此后大量相關研究結果陸續報道。澳大利亞學者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也發現高血壓患者All66等位基因頻率顯著高于正常組；而在烏克蘭人中，EH患者C等位基因頻率不僅明顯高于對照組，而且還與EH的嚴重程度及其并發癥的發生相關[2]。在塞爾維亞所做的一項調查發現：與對照組相比，男性EH亞組中CC基因型的頻率明顯升高，而女性中無此差異[3]。在馬來西亞人中也未發現ATlR基因1166A/C多態性與EH相關[4]?？梢夾TlR-1166A/C基因多態性與EH的關系是存在性別、種族和地區差異的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C點突變的等位基因可能增加妊娠期高血壓疾病的遺傳易感性；二者可能共同參與妊娠期高血壓疾病的發生。但在腎動脈狹窄所引起的腎性高血壓中，并未發現ATlR基因+1166A/C多態性與之相關。在我國也證實C等位基因是一個高血壓的易感因素，與AA基因型相比，AC有著更高的動脈粥樣硬化發生率[6]。而同時也有研究顯示AT1R基因A1166C多態性是一種無義突變，并不影響AT1R基因所編碼的氨基酸序列的改變。因此，目前AT1R基因A1166C多態性與EH之間是否具有相關性仍有爭議。
2 血管緊張素轉換酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多態性
腎素一血管緊張素-醛固酮系統是體內維持血壓穩定和水電解質平衡的系統，其作用主要依賴于血管緊張素Ⅱ。血管緊張素轉化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作為該系統的關鍵酶，在血壓的生理和病理調節中起著重要作用，它可將血管緊張素I催化生成血管緊張素Ⅱ，而后者是一種強烈的血管收縮劑，同時使血管舒張劑緩激肽失活，導致周圍血管收縮與硬化，局部血管張力增高，還能促進血管平滑肌細胞的增殖，冠狀動脈狹窄，在高血壓的發病過程中起重要作用。因此，編碼ACE的基因成為研究高血壓病因的重要候選基因之一。近年來已發現多種ACE多態標志，限于PCR技術的應用，研究較多的是其第16個內含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多態性。人編碼ACE的基因總長度約為21kb，位于17q23，共有26個外顯子和25個內含子，在第16內含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多態，ACE基因插入、缺失、（I/D）多態性可能與功能性的平衡失調有關。已知ACE I/D多態性對血漿ACE活性的變異起著重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推測D等位基因在ACE基因表達調控方面起活化作用，與血壓的升高有關。ACE基因I/D多態性分布具有一定的種族差異，大樣本整群調查表明，原發性高血壓的發病與ACE基因I/D多態性有關[7]。Camci L等研究顯示，土耳其有EH家族史兒童攜帶DD基因型者較其他基因型者血壓明顯偏高，提示DD基因型和D等位基因與EH相關[8]；而Kaycee MS等則表明I、D兩個等位基因出現頻率無明顯差異，認為I/D多態性與EH無關[9]；同時據Barley J等報告，D等位基因頻率在不同種族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性組，ACE I/D多態性與血壓顯著相關，在女性組未發現這種相關性。日本一個大樣本的研究證實，ACE基因DD型僅與男性高血壓相關[12]。國內相關研究表明，DD基因型個體原發性高血壓病的發病風險明顯高于ID+II基因型個體[13]。韓秀玲等研究顯示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多態性與TC、HDL、LDL等血脂水平有關[14]。目前對ACE基因與血壓之間所表現出來的性別特異性的發生機制尚不清楚，我國的有關ACE基因多態性與高血壓的研究，大部分支持帶有DD基因型以及D等位基因的個體易患EH的結論，但是沒有考慮到對家族史的分析，也沒有和環境因素一起分析，不能確定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前狀態還是疾病結果。
3 多基因及多因素交互作用
EH的病因存在多因素復雜性，單個基因變異造成的血壓變化可能會被其他的調節機制所代償，其中可能涉及基因與基因、環境間的復雜交互作用，因此僅研究單一基因與EH的關系，難以獲得有意義的結果，要把諸多環境因素與遺傳因素綜合考慮分析，進一步揭示高血壓的病因及發病機制。
目前較多的是關于RASS基因多態性與EH的交互作用報道：國內張春雨等分析蒙古族EH人群環境與遺傳交互影響時顯示：年齡、飲酒及高血壓家族史在蒙古族高血壓的發病中具有交互作用；郭淑霞等探討哈薩克族EH居民ACE基因I/D與AT1R-A1166C多態互作用發現，同時攜帶DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危險性是II和AA基因型個體的1.94和2.31倍，提示兩基因可能存在交互作用而增加個體患EH的危險性[15]。
4 展望
原發性高血壓是我國最為常見的慢性疾病之一，如果能對高血壓相關基因多態性與原發性高血壓的相關性進行研究，確定與原發性高血壓相關的位點，就可以通過基因分子生物學等方法對原發性高血壓及其相關疾病采取早預防、早診斷和早治療等措施。國內外大多數研究采用候選基因法和全基因組掃描兩種方法尋找與原發性高血壓相關的基因，但還沒有哪種單獨的基因可作為大多數原發性高血壓的首選致病基因，相當的研究表明高血壓的相關基因之間有協同作用。
目前已發現的EH的侯選基因有很多，但究竟這些基因是否真正與EH相關還存在一些爭論。盡管研究人員已從遺傳、環境和流行病學等多個角度探索和確定EH的易感基因，但由于EH高度的遺傳異質性，迄今為止還不清楚哪種基因可作為EH的首選致病基因。通過對人類整個基因組的系統分析發現，已經證實的大多數EH易感基因，其單個基因的作用對血壓的影響不大，EH是由多個基因共同作用所導致。EH除了遺傳因素外，還有飲食因素和環境易感因素等，應該綜合分析各種可能的影響因素。盡管EH發病機制的研究還面臨許多挑戰，但是在今后的研究中，綜合應用分子生物學、分子遺傳學、生物信息學以及生物芯片等多個領域的成果，創新研究策略和方法，注重基因與基因之間的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功識別，調控機制被闡明，則其預防、臨床診斷及治療都將發生革命性的改變。
參考文獻：
[1] Bonnardeanx A，Davies E，Jeunemaitre X，et al.Angiotensin II type l receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J].Hypertension，1994，24（1）：63-69.
[2] Kaidashev IP，Rasin MS， Savchenko LG，et a1.Polymorlphism of the angiotensiinⅡtype l receptor in patients with essential hypertension inUkrainian population [J].Tsitol Genet，2005，39（5）：5l-55.
[3] Smakovic A，Zivkovic M，Glisic S，et a1.Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbina population [J].Clin Chim Acta，2003，327（1-2）：18l-185.
[4] Relmm A，Rasool AH，Naing L，et a1.Influence of tlle Angiolensin II type 1 receptor gene 1166A>C polymorphism on BP nadaortic pulse wave velocity among Malays [J].Ann Hum Genet，2007，71（l）：86-95.
[5]李宏芬，牛建清，沈志霞，等.ATlR基因及cYP基因多態性與妊娠期離血壓疾病的相關性[J].山東醫藥，2008，48（26）：23-25.
[6] Zhu S，Meng QH.Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherescleresis[J].Clin Chem Lab Med，2009。44（3）：282―284.
[7] Geaang L，Liu G，Cen W，et al.Angio把min-converting enzylne gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population[J].Hypenens Res，2002，25（3）：481-485.
[8] Camci L，Kilie z.Dinleyici EC，et a1.Anglotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymoiphism frequency in nomotensive children with a positive family history of essential hypertsnsion [J].J Paediatr Child Health，2009，45（12）：742-746
[9] Kaycee MS，Xiaoyan Leng，Jeff W，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension [J].Arch Intern Med，2009，169（13）：1195-1202.
[10] Barley J，Blackwood A， Miller M，et a1.Angiotensin converting enzyme gone I/D polymorphism，blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples [J].J Hum Hypertension，2006，10（1）：31-35.
[11] Donnell CJ，Lindpaintner K，Larson MG，et al.Evidence for association and genetic linkag of the angiotensin-converting enzyine Iocus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study[J].Circulation，1998，97（18）：1766-1772.
[12] Higaki J，Bah S，Katsuya T，et al.Deletion a11ele of angiotensinconverting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men：the Suita Study[J].Circulation，2000，10（17）：2060-2065.
篇8
腎細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一,長期危害著人類健康。近十年來,對腎細胞癌的分子生物學研究取得了長足的進展,使我們對腎細胞癌有了更深刻的認識。本文就腎細胞癌各種病理分型的分子生物學研究進展進行綜述。
1腎細胞癌發生的分子生物機制
腎癌的發生發展是多階段、多步驟的過程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在內的一系列遺傳學改變。抑癌基因的缺失或失活是腫瘤發生發展過程中重要的分子事件之一。腫瘤常在抑癌基因位點出現染色體基因缺失,表現為等位基因雜合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通過檢測分析腫瘤LOH及其規律,可在染色體一定范圍內發現腫瘤的抑癌基因及易感基因。為了能較全面的了解導致腎細胞癌發生發展的關鍵分子事件,不同學者對腎細胞癌全基因組進行了不同的研究,發現腎細胞癌發生高頻率LOH主要見于以下幾個染色體:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色體。
1.13號染色體:3號染色體短臂的部分缺失是腎癌基因改變中的高發事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被認為是這些基因改變的首要目標。在以前的研究中,VHL在腎透明細胞癌(cc-RCC)中的失活機制主要為等位基因缺失和突變,DNA超甲基化很少見。劉寧等利用PCR限制性片段長度多態性法對3號染色體上的VHL基因的兩個單核苷酸多態性位點進行檢測來分析VHL基因的雜合性缺失失情況,發現,42%(8/19)發生VHL基因LOH,并未發現VHL基因失活與腫瘤的分期、分級存在聯系。
有雜合性缺失研究顯示,有可能在染色體3p上存在另外的RCC相關抑癌基因。定位于染色體3p14.2上包含最常見的FRA3B脆性位點的FHIT基因作為候選抑癌基因日益受到關注。Velickovic等通過選擇性的檢測FHIT區域的LOH發生情況認為這個基因在ccRCC的發展過程中起到很重要的作用。并且發現在cc-RCC中染色體3p的LOH發生率達76%。Farkas等對88例腎細胞癌病例進行LOH研究,選取了3p14.2-p25范圍內16個位點采用PCR技術進行LOH分析,結果顯示VHL基因和FHIT基因區域,透明細胞癌的LOH發生率高達96%,而狀細胞癌和嫌色細胞癌僅為10%和18%,并且LOH的發生率與腫瘤大小、分期、分級無關。從而認為VHL和FHIT的等位基因缺失是腫瘤發生的早期事件。
1.25號染色體:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多種其它先天性畸形患者的5號染色體長臂片段先天性中間缺失中得到證實,確切的基因位點隨后由定位克隆確定。Pecina-SlausN等利用相對外顯子11和15的特殊寡核苷酸引物對36例腎細胞癌病例進行限制性片段長度多態性的檢測,了解與APC基因相關的LOH情況,并同時檢測APC蛋白的表達情況。研究發現36例樣本中有33例為信息性病例,其中有17例出現LOH,并且LOH的發生與年齡以及腫瘤的TNM分期呈正相關。但并不是所有出現LOH的病例都有APC蛋白的表達。從而認為APC基因與腫瘤的進展有著密切關系,可能不是腫瘤發生的早期事件。
1.38號、9號染色體:Presti等學者對72例腎透明細胞癌進行LOH測定,并將LOH作為臨床預后指標的評估,他們選取了3p,8p,9p,14q四個不同的染色體,在每個染色體上選取兩對引物,結果顯示8p、9p的LOH發生率與腫瘤復發率正相關。由此推測8p、9p的LOH可作為判斷局部進展型腎癌預后的一個指標。
近年來許多學者在多種腫瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神經細胞瘤等研究中均發現,9號染色體常出現較高頻率的LOH,所以推測9號染色體上存在不止一個與這些腫瘤的發生相關的抑癌基因。Fukunaqa等利用熒光多重PCR技術比較提取自腫瘤組織和對應的外周血液樣本中的DNA,通過對9號染色體上的13個位點進行分析,發現109例腎細胞癌中27例至少有一個位點出現LOH,其中最高發生率出現在PTCH基因所在的9P22區域。而Sanz-casla等對40例單發腎細胞癌病例同時進行p16基因附近染色體9p21區域的LOH和p16基因啟動子超甲基化的檢測,出現LOH的為9例,超甲基化的為8例但是兩者之間沒有必然聯系由此推測p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同參與腎細胞癌的發病機制。Grady則通過對60例腎細胞癌病例進行9號染色體上的16個微衛星位點的LOH分析,60例樣本中至少一個位點出現LOH的為44例,主要缺失區域出現在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出現LOH,在這一區域的D9S170位點LOH發生率達22%,研究認為除了在9p21附近的p16候選抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。
1.410號染色體：Velickovic等對10號染色體上與PTEN/MMAC1抑癌基因相關的7個微衛星標記物LOH發生率進行分析，其中腎透明細胞癌的LOH發生率為37.5%，狀細胞癌為29.7%，嫌色細胞癌為87.5%，且LOH發生率與腫瘤的分期、分級和生存率有關，并且認為雙等位基因失活的發生多由非點突變畸變導致。
1.514號染色體：Kaku等對染色體14q24-31區域的7個微衛星位點進行研究，發現42例信息性病例中23例（54.8%)出現LOH，并發現LOH發生最普遍的區域位于D14S67附近的2-Mb范圍，且LOH的發生率與腫瘤分期呈正相關。同樣Alimov等利用2個RFLP位點對45例腎細胞癌患者進行研究，發現45例信息性病例中17例（38%）在染色體14q31-q32.2上出現LOH，并且LOH的發生率與腫瘤的分級和低生存率正相關。而Gallou等的實驗則將14q上的普遍缺失區域定位于D14S281到D14S277之間。另外有學者對130例腎透明細胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三個位點進行LOH分析，數據顯示LOH發生率與腫瘤大小、組織學分級、生長速度以及致死率呈正相關。
以上關于14q染色體的LOH研究均顯示與腫瘤的分級和低生存率呈正相關關系，表明腫瘤的14qLOH很可能與腫瘤的侵襲發展有關。
1.617號染色體：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和廣譜抑癌作用，與多種惡性腫瘤的發生、發展及預后有關。因此研究染色體17p上TP53位點的LOH情況對于揭示P53在腫瘤發生過程中發揮的作用意義重大。在29例腎細胞癌中，W.M.L.報道了關于P53的雜合性缺失為48%(14/29)，并通過序列測定確認單鏈構象多態性而發現了有11例出現突變。Ogawa等利用p53基因附近的5個多態性探針對48例腎癌進行研究，發現染色體17p的等位基因缺失率為17%(6/36)，并且染色體17p的等位基因缺失與腫瘤分期無確切相關性。其他研究者發現在17號染色體上還存在著其它LOH發生區域。Khoo等對BHD基因區域的2個微衛星位點D17S740和D17S2196進行檢測，28例腎細胞癌中10例（36%）出現LOH，其中6例嫌色細胞癌中2例（33%）出現LOH，6例狀細胞癌中出現5例（83%），透明細胞癌12例出現3例（25%）。并推測BHD基因可能在腎臟腫瘤的發生發展中起重要作用。而Simon-kayser等對處于17q11到17q23之間的7個微衛星標記物進行檢測，15例狀腎細胞癌中14例為信息性病例7例出現LOH。發生頻率最高的為與FBXO47候選抑癌基因相關的D17s250位點。
1.718號染色體：Hirata等對126例腎透明細胞癌病例進行研究，通過對染色體18q上的9個微衛星位點實驗，發現24例(19%)發生LOH，LOH最高發生率出現在DCC基因所在的18q21.3區域，并發現LOH的發生率與性別、腫瘤分期、分級、等參數無關。認為DCC和SMAD4可能做為候選抑癌基因與腎透明細胞癌的發生有關。 2腎細胞癌的病理分型與分子生物學機制
1997年國際抗癌聯盟(UICC)和美國癌癥聯合委員會(AJCC)根據已知基因改變以及腫瘤細胞起源，并結合腫瘤細胞形態特點將腎癌分為透明細胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、狀腎細胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色細胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4種基本形式。約有4％~5％腎癌細胞形態及遺傳學改變不一，細胞成分混雜或有未識別的細胞成分，此類腫瘤歸為未分類腎細胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后進一步研究。由于在各型腎癌組織中都可見到細胞質中含有嗜酸顆?；蛩笮渭毎煞郑栽谛路诸愔腥∠祟w粒細胞癌和肉瘤樣癌。
腎透明細胞癌或稱為傳統的腎細胞癌或非狀腎癌，約占70％~80％，是最常見的病理類型，起源于腎近曲小管。已明確的遺傳學改變是以3p缺失、VHL基因突變、甲基化或缺失為特征，此外尚有不十分明確的改變。綜合國內外文獻報道，常見的染色體缺失區域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常見的染色體擴增區域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝樹模型及時間樹模型對腎癌比較基因組雜交數據進行分析后認為透明細胞癌至少可能分為兩個亞型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明細胞癌發展過程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出現在轉移灶中，是原發性透明細胞癌的一個晚期事件，9p、13q上可能存在與腎癌進展相關的抑癌基因。
狀腎細胞癌或稱為嗜色腎細胞癌或腎小管狀癌，約占10％一15％，是第二常見的腎惡性腫瘤，可能起源于腎近曲小管。遺傳學上，以Y染色體丟失、7號染色體和17號染色體的三倍體或四倍體異常為特征，此外較典型的分子遺傳學異常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年應用免疫組化方法分析91例狀腎細胞癌，根據形態學改變分為2型，1型狀腎細胞癌光學顯微鏡下呈管狀結構，被覆小細胞，含有卵圓形小細胞核，核仁不顯著，胞質少、灰白。2型狀腎細胞癌為狀結構，被覆豐富嗜酸性胞質的大細胞，含有大球形細胞核。分析結果顯示：7號染色體和17號染色體倍體異常多見于狀腎細胞癌1型，而-Xp常提示預后不良。與透明細胞癌相比，狀腎細胞癌的多灶性或雙腎癌更常見。
嫌色細胞腎細胞癌約占5％，起源于腎集合小管暗細胞。遺傳學以多個染色體丟失和單倍體為特征，LOH常發生在1、2、6、10、13、17或21號染色體。
篇9
1 XPD基因生物學特征及功能
XPD位于人類染色體19q13.3，長約54.3kb，轉錄產物大小為2283bp，由760個核苷酸組成，其中42～49位為ATP結合位點；682～695位為潛在的核定位信號。XPD基因包含23個外顯子，所有的內含子在結合位點均具一致的GT/AG序列，在該基因上有135個SNPs。XPD是一種進化保守的ATP依賴的DNA解旋酶，是核苷酸切除修復途徑中的重要一環，涉及核苷酸切除修復和堿基轉錄，它是Ⅱ型轉錄因子H （TFⅡH） 復合體的重要組成部分，一方面參與NER，另一方面還參與轉錄。大約2/3基因突變位于XPD蛋白的C-末端，而C-末端是與p44的結合區，它們共同構成TFⅡH 復合物[4]。
2 XPD基因單核苷酸多態與肺癌遺傳易感性
目前，肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一。有研究發現XPD基因的rs1799793和rs13181這兩個位點的單核苷酸多態性與肺癌發生密切相關[5]；同樣，Zhan等[6]的Meta分析結果也顯示XPD基因的Lys751Gln和Asp312Asn多態性與肺癌發病風險相關，其中Lys751Gln基因型的C等位基因會增加歐美人中吸煙者患肺癌的風險，而Asp312Asn基因型的A等位基因則會增加亞洲人中吸煙者的患病風險；王芳等[7]研究發現XPD基因多態可影響焦爐工DNA損傷水平，但是與肺癌易感性無關聯；盧火緄[8]的研究顯示XPD751Lys/Lys基因型個體中，吸煙患者更容易罹患肺癌。
3 XPD基因單核苷酸多態與結直腸癌遺傳易感性
結直腸癌 （colorectal cancer， CRC） 是世界上常見的惡性腫瘤之一，每年死亡人數達到60萬，以新西蘭、歐洲及北美等發達國家發病率最高，是非洲及亞洲中部等發展中國家的2～5倍[9]。盡管我國結直腸癌發病率相對較低，但近幾年也有明顯上升趨勢。結直腸癌的發病機制尚未明確，大量的流行病研究結果認為結直腸癌的發生發展與吸煙、酒精、肥胖等危險因素呈正相關。于兆亞等[10]研究顯示XPD751基因突變型個體可增加罹患結直腸癌的風險。目前，國內關于XPD Lys751 Gln基因多態性與結直腸癌易感性的研究較多，但研究結果不盡相同，且樣本量小，有待進一步驗證。
4 小結
綜上所述，XPD基因單核苷酸多態與腫瘤遺傳易感性關系的研究，應深入評價基因型-表型相關性和基因-基因、基因-環境的交互作用，從而闡明疾病發生的分子遺傳學機制，研究和確定與各種疾病易感性相關的危險基因型，將其作為分子標志物用于篩選高危人群或易感個體，同時估計人群發病風險，從而采取有效干預措施，預防腫瘤的發生，對疾病的早期診斷和早期治療將具有重要意義。
參考文獻：
[1]Spencer DM， Bilardi RA， Koch TH， et al. DNA repair in response to anthracyclin-DNA adducts： a role both homologous recombination and nucleotide excision repair[J].Mutation Research，2008， 639 （1-2）： 110-121.
[2]Sugakawa K， NgJMY， Matsutani C， et al. Xeroderma pigmentosum group C protein complex is the initiator of global gene nucleotide excision repair [J]. Mol Cell，1998，2 （2）： 223-232.
[3]Costa RM， Chigancas V， Galhardo Rdas， et al. The eukaryotic nucleotide excision repair pathway [J]. Biochimie， 2003， 85 （11）： 1083-1099.
[4]金玉蘭，范雪云.人類DNA修復基因XPD/ERCC2基因多態性與疾病易感性研究進展[J]. 工業衛生與職業病， 2007， 33 （2）： 109-112.
[5]Ricceri F， Matullo G， Vineis P. Is there evidence of involvement of DNA repair polymorphisms in human cancer [J]. Mutat Res， 2012， 736 （1-2）： 117-121.
[6]Zhan P， Wang Q， Wei SZ， et al. ERCC2/XPD Lys751Gln and Asp312Asn gene polymorphism and lung cancer risk： a meta-analysis involving 22 case-control studies [J]. J Thorac Oncol， 2010， 5 （9）： 1337-1345.
[7]王芳，何越峰，等.ERCC2/XPD基因多態性與焦爐工DNA損傷及肺癌易感性的關聯研究[J].中國XPD基因單核苷酸多態與腫瘤遺傳易感性的研究進展
鄺仕成
（海南省人民醫院藥學部，海南 5703111）
預防醫學雜志： 2012， 13 （1）： 30-35.
篇10
1.卵巢漿液性癌發病機制的傳統觀點
卵巢漿液性癌的傳統發病模式認為：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮內陷形成皮質包涵囊腫，當其周圍環境發生變化時誘導表面上皮發生化生陛改變，向苗勒型上皮分化，而后這些具有苗勒型上皮的囊腫再發生轉化，形成漿液性癌。盡管在卵巢皮質中可以見到內襯苗勒型上皮的包涵囊腫，但支持囊腫向癌轉化的形態學與遺傳學基礎并未見有報道。另有一種說法認為卵巢癌直接起源于位于輸卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系統。這些具有第二苗勒系型上皮的囊腫逐漸增大，細胞之間逐漸推擠，最后代替了卵巢周圍的組織，形成卵巢腫瘤。
2.卵巢漿液性癌發病機制的新觀點
2.1卵巢漿液性癌的組織學發生機制 近年來，隨著臨床病理學及分子遺傳學的研究不斷進展，許多學者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認為大多數卵巢癌可能為繼發病變，輸卵管傘端將是卵巢癌的重要起源地。國外對具有卵巢癌遺傳傾向的婦女進行預防性切除輸卵管卵巢，許多學者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認為大多數卵巢癌可能為繼發病變，輸卵管傘端將一部分輸卵管卵巢中可以發現高比率的輸卵管癌，如果對輸卵管進行仔細檢查，在伴有BRCA突變病例發生的惡性腫瘤患者中，均可發現輸卵管原發的病變。Kindelberger等認為盆腔漿液性癌均源自輸卵管，輸卵管上皮惡變后腫瘤細胞通過傘端向盆腔播種，形成卵巢、腹膜漿液性癌，而輸卵管的早期惡性病變被命名為輸卵管上皮內癌。由于形態學和免疫表型難以區分病變來源，于是誤認為卵巢為原發地。由于特殊的解剖位置，輸卵管傘端與卵巢表面毗鄰，正常的輸卵管上皮自輸卵管傘端脫落后，經排卵后受損的卵巢表面上皮直接種植于卵巢表面，形成包涵囊腫，并成為漿液性癌的細胞起源，而后因為不同的基因突變，形成了卵巢高低級別級別的漿液性癌。
2.2卵巢漿液性癌的分子生物學發生機制
2.2.1低級別卵巢漿液性癌的分子生物學機制 有研究發現，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低級別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達率高達68%，而在高級別卵巢{液性癌組織中幾乎不表達，其中KRAS或BRAF基因突變在與交界性漿液性腫瘤鄰近的良性漿液性囊腺瘤中也有發生，說明這些基因突變是卵巢低級別漿液性癌發生的早期事件。它們可以激活下游的絲裂原活化蛋白酶（MAPK）信號，促進生長信號向核內傳遞，導致細胞增殖失控，并促進其向惡性腫瘤轉化。CyclinDl是激活MAPK的下游區靶點，它在細胞周期從G1-s期的轉化起重要作用。已有研究發現大多數低級別卵巢腫瘤中有CyclinDl的過表達。也有學者研究Pax2在低級別漿液性癌中表達顯著高于高級別漿液性癌，Pax2蛋白為核轉錄因子，正常情況下在胚胎器官發育早期表達，在晚期和成熟組織中關閉，但其在低級別漿液性癌中的信號轉導通路尚不清楚。另外染色體突變也是形成腫瘤的原因之一，卵巢低級別漿液性癌與交界性漿液性腫瘤相比，更易發生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色體的等位基因失衡，特別是chlp36半合子缺失經常發生在卵巢低級別漿液性癌中，而在交界性腫瘤中非常少見，抑癌基因miR-34位于該區域，其缺失可以導致交界性腫瘤細胞生長失控，最終導致低級別漿液性癌發生。
2.2.2高級別卵巢漿液性癌的分子生物學機制 卵巢高級別漿液性癌發生是多基因、多步驟改變的過程。研究發現，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高級別卵巢漿液性癌中的陽性表達明顯高于低級別卵巢漿液性癌，其中p53基因突變是目前比較公認的卵巢高級別漿液性癌中最常見的事件，p53蛋白在卵巢高級別漿液性癌中的陽性率達80%，即使在p53印記細胞中也有57%的突變率。（輸卵管粘膜上皮p53蛋白呈強陽性表達者被命名為p53印記。）因此，p53基因突變是癌變發生的一個早期事件，并參與到腫瘤發展的全過程。細胞惡變過程仍需要其他分子生物學改變的參與，有學者對具有遺傳性BRCAl基因突變患者的p53印記及輸卵管上皮內癌進行研究，發現輸卵管上皮內癌中存在野生型BRCAl等位基因的雜合性缺失而不存在于p53印記中，說明p53基因突變后BRCAl、2基因功能喪失，可能是推動細胞癌變的關鍵事件。P53基因和BRCAl、2基因共同喪失功能，使整個基因組穩定性降低，使多個染色體斷裂、缺失、非整倍體及多倍體形成等異常改變，DNA擴增或缺失，常見cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因擴增，常見CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因純合子缺失。甚至早在輸卵管上皮內癌中也存在DNA拷貝數的改變。所有這些改變會導致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使腫瘤細胞得以大量增殖，從早期輸卵管上皮內癌變快6速發展為卵巢高級別漿液性癌。
篇11
2 組織學說
目前關于前顱窩神經鞘瘤組織來源尚不清楚。其來源 的 相 關 學 說 主 要 有 發 育 學 說 和 非 發 育 學說［5］。發育學說認為中胚層的軟腦膜細胞能轉變為外胚層雪旺細胞或是由中樞神經系統的神經嵴細胞遷移或替換而來。非發育學說則提出前顱窩神經鞘瘤源于雪旺細胞臨近結構，例如血管周圍神經叢，三叉神經腦膜分支以及支配前顱窩和嗅溝的篩前神經。腦發育異?？墒寡┩毎愇淮嬖?，某些外傷后的多發性硬化或腦梗塞患者，多潛能的間葉細胞也 能 分 化 為 雪 旺 細 胞，導 致 神 經 鞘 瘤 的 發生［6］。嗅絲上距離嗅 球 0． 5 mm 處 附 近 也 有 雪 旺細胞鞘［7］。另外，雪旺細胞和腎上腺素能神經纖維包繞蛛網膜間隙的大動脈或異常終末端神經也可能是其來源結構［8］。
3 臨床表現
前顱窩神經鞘瘤臨床表現多為顱內壓增高、癲癇發作、嗅覺減退或喪失、視力下降等，神經功能障礙較少見。分析文獻報道的 44 例患者，頭痛最多見，共 25 例( 56． 8% ) ; 癲癇發作 15 例( 34．1% ) ; 嗅覺減退或喪失 19 例( 43． 2% ) ; 視力障礙包括視力下降、視 物 模 糊、視 野 缺 失、復 視、黑 矇 等 有 12 例( 27． 3% ) ; 記憶力減退 4 例( 9．1% ) ; 意識障礙 2 例( 4． 5% ) ; 多飲多尿 1 例( 2． 3% ) 。
4 影像學特征
前顱窩神 經 鞘 瘤 影 像 學 特 征 表 現 不 典 型，CT上多為混雜等密度或低密度影，注射造影劑后腫瘤實體信號可均勻增強，大多邊界清。三維 CT 掃描可顯示前顱窩底篩板是否被侵蝕或破壞，有助于了解腫瘤起源部位。MRI 上腫瘤實質部分在 T1 加權像呈低信 號，T2 加 權 像 呈 等 或 高 信 號，注 射 Gd-DTPA 后顯著增強 ，表現為混雜信號影 。 前顱窩神經鞘瘤最突出的特點是囊實性混雜成分多見，并伴有廣泛瘤周水腫帶［2，8］，鈣化少見，復習文獻僅 4 例出現鈣化［1，7，9］。前顱窩神經鞘瘤體積一般都很大，文獻報道最大 1 例直徑達 9 cm［10］，通常呈分葉狀，常有篩板及眶板骨質的侵蝕和破壞。有報道［8，9］對該病患者行頸動脈血管造影顯示為少血管或多血管病灶，并使大腦前動脈出現移位，但其血供豐富與否并不恒定。
5 鑒別診斷
前顱窩額下神經鞘瘤首先需與嗅溝腦膜瘤相鑒別，許多文獻報道術前診斷為嗅溝腦膜瘤，這兩種腫瘤僅在生長部位，鈣化上有類似的 MRI 表現，腦膜瘤也常有囊性成分，但對比增強后表現有明顯區別: 腦膜瘤影像上通?；纵^寬，有比較典型的腦膜尾征，多為等信號或略高信號，篩板一般不被侵蝕或破壞。對于伴有微出血的前顱窩神經鞘瘤，常規 T1 和 T2 加權像 MRI 檢查較難與腦膜瘤相鑒別，而梯度回波 T2*加權成像( GRE-T2*WI ) 能有效發現 微 出 血 灶，有 助 于 與 腦 膜 瘤 進 行 鑒 別［11］。另外，腦膜瘤發病年齡常較大，而前顱窩神經鞘瘤患者年齡 通 常 較 小。有 的 患 者 術 前 行 CT 及 MRI檢查，診斷考慮為嗅溝腦膜瘤，但最終病理診斷為神經鞘瘤，因此單靠影像學檢查很難對前顱窩神經鞘瘤作出準確診斷［3］。另外，前顱窩神經鞘瘤還需與嗅神經母細胞瘤、膠質瘤和轉移癌相鑒別［9］。
6 病理學及分子遺傳學
前顱窩神經鞘瘤的確切診斷主要依靠病理組織學檢查。光鏡下 Antoni A 型瘤細胞多為梭形，細胞多為柵欄狀，細胞核大小不等; Antoni B 型 瘤 細胞則稀疏散在分布，胞體較小，細胞無固定排列形式。對于絕大多數神經鞘瘤而言，免疫組化染色顯示結果通常為 S-100 蛋白表達為強陽性，波形蛋白( Vimentin) 和 CD57 ( Leu7 ) 表達陽性，而膜表面抗原( EMA) 和神經膠質原纖維酸性蛋白 ( GFAP) 表達陰性，這為確診前顱窩神經鞘瘤提供一定參考和依據。前顱窩神經鞘瘤常與嗅神經鞘細胞瘤 ( Ol-factory ensheathing cell tumour ，OECT ) 在 臨 床 表 現 和影像學特征上有相似之處，病理組織學上也較難區分，但 兩 者 免 疫 組 化 染 色 結 果 有 所 差 異。 Yasuda等［12］報道了首例嗅神經鞘細胞瘤，最初曾 診 斷 為嗅溝神經鞘瘤，但最終免疫組化證實為嗅神經鞘細胞瘤。嗅神經鞘細胞是沿著原始嗅覺通路并且是促進軸突生長的重要細胞，該細胞類似于星型細胞和雪旺細胞，但生物學特性尚未證實。目前已有報道［8，13，14］在鑒別嗅神經鞘細胞和雪旺細胞上，免疫組化 結 果 均 表 現 為 嗅 神 經 鞘 細 胞 和 雪 旺 細 胞 S-1 0 0 染 色 陽 性 ，EMA 染 色 陰 性 ，但 嗅 神 經 鞘 細 胞CD5 7 ( Leu7 ) 染 色 為 陰 性 ，而 雪 旺 細 胞 CD5 7( Leu7) 染色陽性，這有助于鑒別前顱窩神經鞘瘤和嗅神經鞘細胞瘤。有兩例文獻［8，9］報道了關于前顱窩神經鞘瘤的分子遺傳學研究。許多研究表明約 60% ～ 70% 散發神經鞘瘤患者出現 NF2 基因突變以及 22q12 的雜合性缺失( LOH) ，這可能是神經鞘瘤發病原因，但 Yako 等［9］對患者進行遺傳篩查，對 NF2 基因所有 17 個外顯子進行掃描以及 22q12 LOH 微衛星分析均未發現有 NF2 基因突變存在，說明前顱窩底神經鞘瘤并不符合其他顱內神經鞘瘤在基因學上的改變，具體發病原因有待進一步研究證實。
篇12
1病因學研究
Treacher Collins綜合征是由比較廣泛的面部畸形，包括顱及聽覺器官的骨發育不全所形成的。40％的Treacher Collins綜合征患者有家族史，而60％的患者表現為新生突變。對于病因的探討有很多不同理論。
Mckenzie和Graig[6]認為TCS的病因可能是支配第一鰓弓的鐙骨動脈發育不正?；蚬┭蛔?，一般發生在胚胎初期2個月內，他們通過解剖發現鐙動脈在第一動脈弓消失之后，頸外動脈尚未完全形成之前，擔負著第一鰓弓區的血液供應，若鐙動脈缺如，必將影響自第一鰓弓衍生出來的諸器官的正常發育。另外母體早孕時受放射線照射、羊水壓力過大、胎位異常、維生素缺乏、代謝紊亂、口服化學藥品等都可能是影響胎兒正常發育的因素。Gorlin等[7]則認為本病病因復雜，其復雜癥狀可發生于各不相同的幾種機能失調，包括外環境因素干擾。Sulik[8]通過動物實驗指出維生素A酸可導致Treacher Collins 綜合征，并認為TCS的發病機理與外胚層基板的第一、二鰓弓細胞過早和(或)過量死亡直接相關，畸形的發生可直接由局部組織損害引起，也可繼發于這些組織過度生長和細胞過度分化。王家錦[9]等1994年通過調查湖南土家族一四代15人發病的Treacher Collins綜合征大家系指出：該家系外周血染色體核型正常，無染色體畸變，而且致病基因不影響壽命。1983年，Balestrazzi[10]發現1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并將本病基因定位在5號染色體上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位點與6p21.31/16p13.11易位相關，并將TCS基因定位在染色體5q31-34的區間內；1991年Jabs[12]等應用遺傳放射雜交技術，將基因定位在5q31.3-32的一個狹窄區域內；1993年，Dixon[13]使用遺傳連鎖分析和熒光原位雜交技術相結合的方法，將其基因定位于5q 32-33.1區段的一個小間隔區內。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色體和此區域的部分連續克隆體作為標記物，創立了此區域的轉錄圖，并結合cDNA克隆化和cDNA末端快速擴增技術，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti綜合征1（TCOF1）基因的編碼序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26個外顯子編碼，大小在49～561bp之間。TCOF1基因編碼的蛋白質產物是一個低復雜性的由1411個氨基酸組成的蛋白質，名為“treacle”。Marszalek[16]等認為Treacher Collins綜合征可能是由于功能不全的treacle所導致，但其發病機理還有待于進一步探討。
自1900年Treacher Collins報告TCS以來，國內外論著大多將其歸為常染色體顯性遺傳，但也有文章報道為常染色體隱性遺傳，現有報道認為該病為單基因遺傳病。有些學者通過家族史的調查，發現許多患者有遺傳史，但確切的遺傳方式不明，一般認為本病為常染色體顯性遺傳，外顯不全，表現度變異大，由于修飾基因或某種環境因子作用，該基因未能表達而成鈍錯型，因而出現了隔代傳遞，致病基因的外顯率有時高達80%～90%，而低者僅為10%～20%，所以在不完全外顯率存在的情況下就會看到不規則顯性遺傳，有學者認為本病的遺傳方式應屬常染色體顯性遺傳中的一個亞型，即“常染色體不規則顯性遺傳”。
2臨床表現
Treacher Collins綜合征主要是顴骨骨結構的發育異常，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，為雙側性，單側的TCS是不存在的。其臨床表現根據Tessier顱面裂的分類，完全型的TCS屬于6、7、8號面裂。Treacher Collins綜合征顴骨發育不全，嚴重者甚至缺失，顴弓可以完全缺失或僅有顳骨顴突殘存的骨突起，眶下神經孔外側的上頜骨顴突亦發育不全，眶外下緣和外側壁發育不全或缺失，整個眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形。上頜骨狹長前突，腭弓高聳，或伴有腭裂，下頜骨發育不良，升支短小、頦后縮畸形，前牙開牙合畸形。軟組織的畸形包括：外眥角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下瞼缺損及內側2/3下瞼緣睫毛缺失。外耳畸形、外耳道閉鎖、中耳發育不良、傳導性聽力障礙、耳前竇道、耳前發際向頰部舌狀延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例報道有智力發育遲緩。完全型的TCS呈現特征性的魚面樣面容。
顴眶骨發育不全目前尚無精確的量化分類標準，臨床根據三維CT及外形觀察，顴眶骨在正常2/3以上者為輕度發育不良，1/3～2/3者為中度，不足正常1/3或缺失者為重度[17]。
3診斷與鑒別診斷
臨床表現和X線片檢查對于Treacher Collins 綜合征具有較好的診斷價值?？扇☆^顱正側位、投影測量片、Water's位、下頜骨全景片檢查，X線片可顯示以下特點：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且寬闊，額鼻角平坦；顴骨顴弓發育不良或缺損；上頜骨狹小前突，上頜竇??；下頜骨發育不全，體部及升支短小，角前切跡加深。CT和三維重建可以更加逼真地顯示TCS的顱面骨組織的解剖學改變，更有利于診斷。超聲檢查則有助于胎兒的宮內診斷，TCS胎兒表現為羊水過多，無胎兒的吞咽活動，雙側顱頂徑和頭圍的發育較差。在有TCS的家族中，可以用胎兒鏡進行產前宮內診斷。Treacher Collins 綜合征主要與下列幾種顱面畸形綜合征相鑒別。
3.1 Nager綜合征：即軸前面骨發育不全綜合征，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，同樣有顴骨發育不良，瞼裂向外下方傾斜，小頜，外耳異常以及腭裂，但患者同時伴有肢體畸形，此肢體畸形為軸前的而且通常為非對稱性的，包括拇指發育不良或缺失、橈骨發育不全、橈尺骨骨性結合[1]。
3.2 Miller綜合征[18]：即軸后面骨發育不全綜合征，與Nager綜合征相同，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，但Miller 綜合征的肢體畸形通常是軸后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)線發育不良。雖然大多數Nager綜合征和Miller 綜合征是散發的，但常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳都曾經有過報道。
3.3 Goldenhar[19]綜合征：也稱為眼耳脊椎發育不良綜合征，通常表現為半側顏面萎縮，耳、口、下頜骨發育障礙，其輕重程度不同，雙側受累偶有報道，但常一側癥狀更嚴重，除面部畸形外還表現為脊椎畸形和眼球外層皮樣囊腫，多數情況下，Goldenhar綜合征為散發的，盡管有1％～2％的患者有明確的家族史，但總的來說，此病的再顯危險率是很低的。
4治療方法
Treacher Collins綜合征的治療包括骨骼支架重建與軟組織修復的綜合性治療。
4.1手術原則與時機：治療原則是先進行骨骼支架重建，再進行軟組織的修復。Treacher Collins綜合征嚴重畸形的病例，在新生兒期就可因下頜骨的發育不良、小下頜畸形導致患兒固有口咽腔體積縮小、舌后墜，從而引起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，為挽救生命應早期行氣管切開或放置鼻咽導氣管，在充分準備的條件下，1歲以內就可以開始治療，近年來由于骨延長技術的發展，可在嬰兒期行下頜骨延長，矯正口咽腔氣道狹窄，改善呼吸[20]。對于聽力減低的患兒，應進行語言訓練，配戴助聽器也是治療的手段之一。Waitzman[21]認為，顱眶顴骨在5～7歲就已經發育完成了，但是骨重建最好在10歲以后進行,10歲左右可進行耳再造術。顴骨、顴弓及眶骨的再造手術最好在頜骨發育完成后進行，也有作者在10歲時手術，但最好應用自體骨進行再造，如果至青春期后顴骨發育仍嫌不足，可以再次手術。目前比較一致的觀點是外耳成形手術在6歲以后進行，頜骨手術可在6～10歲進行，也可以在頜骨發育完成后進行，一般最終的整形手術在16～18歲完成。
4.2手術方法：雖然Treacher Collins綜合征骨發育不全涉及范圍較廣，有時波及顱底，但顴骨缺失或發育不全是本病的重點，導致一系列畸形，顴骨的重建是本病治療的中心。下頜骨的整復，耳廓再造等均是本病的治療內容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治療可應用于畸形嚴重的患者。
4.2.1骨組織重建：顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎和最重要部分。顴眶部的整復首先是顴眶骨的充填，增加足夠的體積，使顴骨體、顴弓、眶下緣、眶外壁豐滿隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，橫軸在水平線上，而Treacher Collins綜合征眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形，眶下、外、上壁均需整復，即墊高眶下緣外側1/2、眶上緣外側1/2適當磨除、眶外壁充填內移，使眶口呈正方形態。
增加顴骨體積：可采用充填法和牽引成骨法兩種方法。根據充填材料的不同分為自體組織充填和異體材料充填。韋敏[17]等報道了55例Treacher Collins綜合征的治療，認為顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎和最重要部分，自體骨是最常用的修復材料，可采用肋骨、髂骨、顱骨等，一旦成活終身穩定，但是植入骨量較多時有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨處損傷較大；Medpor是理想的人工材料，組織相容性好，可以避免采骨供區損傷；骨水泥形狀不易控制且不規則，日久容易穿破皮膚外露。牽引成骨技術于1992年由McCarthy[23]等率先應用于下頜骨牽引，目前此技術已經廣泛應用于顱面骨骼的牽引，從而為復雜的頜面骨畸形的矯治提供了一種新的治療方法。近年有學者用牽引成骨技術增加顴骨體積，但骨體積增加有限，在輕中度畸形患者尤其是兒童期治療較為適合，治療后如骨體積量不足，青春期后還可用其他方法再次手術治療補充。
下頜骨短縮畸形的修復：對于輕度畸形的患者，治療的目的主要是改善外貌，可以選用隆頦術、頦部植骨術或頦部水平截骨前移術來矯正；對嚴重畸形的患者，除考慮外形的修復還要同時進行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合關系、擴大咽腔減少呼吸道的阻塞，改善面下部外形輪廓。目前手術方法包括下頜矢狀劈開截骨術和牽引成骨術延長下頜骨。1994年，Moore[24]等應用牽引成骨技術牽引延長下頜骨，治療長期帶氣管套管的Treacher Collins綜合征，解除上呼吸道梗阻，從而成功拔除氣管套管。此后，下頜骨牽引成骨技術在兒童小下頜畸形伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征中的應用日漸增多。
4.2.2軟組織重建：下眼瞼缺損的重建目的是修復眼瞼缺損，同時將外眥角上移。Tessier 1976年指出下瞼缺損可以應用帶蒂的上瞼眼輪匝肌瓣轉移修復下瞼缺損區域，同時進行外眥成形術，使外眥恢復到眼眶的正常位置，糾正Treacher Collins綜合征反蒙古眼畸形。此外，還應針對不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相應的整復治療。
5小結
Treacher Collins綜合征是一種復雜的先天性顱面畸形，屬常染色體顯性遺傳，其核心是顴骨發育不良，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，對于典型病例，其特征性的面容使我們的診斷并不困難。目前TCS相關畸形的修復應當與顏面的生長模式、生理功能以及社會心理需求相適應。隨著分子遺傳學的發展，對于TCS的基因突變有了越來越深入的認識，也為診斷和治療提供了新的方法。TCS未來的治療，應該引入分子遺傳學，將遺傳學檢查應用于高危人群的產前檢查，并在妊娠的前三個月監測胎兒的生長發育情況。在高危的家庭里，選擇未受影響的遺傳物質可能是解決所有問題的最好方法。由于Treacher collins綜合征病變涉及軟、硬組織的缺損，修復與重建復雜，仍有許多困難，組織工程學與材料科學的發展將可能為這一畸形的整復提供一種新的途徑。
[參考文獻]
[1]Dixon, Michael J.Treacher Collins syndrome[J]. JMed Gen,1995,32:806-808.
[2]Thompson A. Notice of several cases of malformation of the external ear, together with experiments on the state of hearing in such persons[J]. Monthly J Med Sci, 1846,7:420.
[3]陳昱瑞,穆雄錚.Treacher Collins綜合征.見:王煒主編.整形外科學[M].杭州:浙江科學技術出版社,1999,761-763.
[4]Treacher Collins E. Cases with symmetrical congenital notches in the outer part of each lid and defective development of the malar bones[J]. Trans Ophthalmol Soc UK, 1900,20:190-200.
[5]Franceschetti A, Klein D. Mandibulo-facial dysostosis: new hereditary syndrome[J]. Acta Ophthalmol ,1949,27:143-224.
[6]甘智林.耳聾的原因及診斷[M].上海:上?？茖W技術文獻出版社,1985:125.
[7]Gorlin RJ,Pindborg JJ,Cohen MM Jr.Syndromes of the Head and Neck[M].Newyork:McGraw-Hill,1976:453-457.
[8]Sulik KK, Johnston MC, Smiley SJ, et al. Mandibulofacial dysostosis (Treacher Collins syndrome): a new proposal for its pathogenesis[J]. Am J Med Genet, 1987,27:359-372.
[9]王家錦. Treacher-Collin氏綜合征四代家系患者表型分析[J].中國優生優育,1994,5:87-89.
[10]Balestrazzi P,Baeteman MA,Mattei MG, et al. Franceschetti syndrome in a child with a de novo balanced translocation(5;13)(qll;pll) and significant decrease of hexosaminidase B[J]. Hum Genet,1983,64:305-308.
[11]Dixon MJ, Read AP, Donnai D, et al. The gene for Treacher Collins syndrome maps to the long arm of chromosome 5[J].Am J Hum Genet ,1991,49:17-22.
[12]Jabs EW,Li X,Coss CA, et al.Mapping the Treacher Collins syndrome locus to 531.3-q33.3[J].Genomics,1991,11:193-198.
[13]Dixon MJ, Dixon J, Houseal T, et al. Narrowing the position of the Treacher Collins syndrome locus to a small interval between three new microsatellite markers at 5q32-33.1[J]. Am J Hum Genet, 1993,52:907-914.
[14]Loftus SK, Dixon J, Koprivnikar K, et al.Transcriptional map of the Treacher Collins candidate gene region[J]. Genome Res,1996, 6:26-34.
[15]Edwards SJ, Gladwin AJ, Dixon MJ. The mutational spectrum in Treacher Collins Syndrome reveals a predominance of mutations that create a premature termination codon[J]. Am J Hum Genet,1997,60: 515-524.
[16]Marszalek B,Wojcicki P,Kobus K, et al.Clinical features,treatment and background ofTreacher Collins syndrome[J]. J Aool Genet,2002,43:223-233.
[17]韋 敏,穆雄錚. Treacher Collins綜合征顴眶骨再造術[J].中華整形外科雜志,2004,20(2):101-103.
[18]Miller M,Fineman R,Smith DW.Postaxial acrofacial dysostosis syndrome[J].J Pediat,1979,95:970-975.
[19]Kay ED, Kay CN. Dysmorphogenesis of the mandible, zygoma, and middle ear ossicles in hemifacial microsomia and mandibulofacial dysostosis[J]. Am J Med Genet, 1989,32:27-31.
[20]滕 利，孫曉梅，吳國平,等.下頜骨牽引成骨術治療兒童小下頜畸形伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[J]. 中華整形外科雜志,2005,21(4):248-251.
[21]Waitzman AA,Posnick JC,Armstrongd,et al.Craniofacial skeletalmeasurements based on computed tomography. Part 2: Normal values and growthtrends[J]. Cleft Palate Craniofacial J,1992,29: 118-128.
[22]Tessier P, Tulasne J-F. Cranial surgery update[M]. In: Advances in Plastic and Reconstructive Surgery (Habal M.B., ed.). Vol.2. Year Book Medical Publishers ,1986:30.
篇13
心房顫動(簡稱房顫)是臨床最常見的心律失常之一，并隨著年齡的增長,其發病率及由其導致的心腦血管事件不斷增加.房顫有較高的發病率、致死率和致殘率,嚴重影響著患者的生活質量, 房顫患者不但頻繁心悸，而且心房的不規則顫動易產生左心房血栓，導致體循環栓塞、腦卒中等并發癥，重者甚至引發嚴重竄性心律失常，危及生命。本文就126名2年來住院的心律失常的患者進行臨床分析和治療進展作一綜述,旨在進一步提高認識.
1 一般情況
2009年1月-2010年12月共收治126名各種原因的心房顫動，年齡34-82歲，男性患者54例，女性患者72例，其中34-59歲38例，60-79歲76例，80-82歲12例。其中老年人群占69.84%。
2 病因及分類
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病36例，高血壓48例，風濕性心臟病26例，心肌病10例，肺心病6例，其他2例。大多都是由于過度勞累及呼吸道感染所引起的。其中陣發性心房顫動的患者為21例，持續性的心房顫動的患者為42例，永久性心房顫動的患者為63例，病程最短者為4天，最長者為40年。
3 癥狀及體征
38名患者有明顯的胸悶，心悸及喘息等臨床癥狀。68名患者在活動后有胸悶，心悸及喘息等臨床癥狀。126名患者的心率都在92-140次/分之間。心電圖顯示：房顫伴II房室傳導阻滯12例，房顫伴右束支傳導阻滯28例，房顫伴左束支傳導阻滯20例，房顫伴室內差異性傳導37例，房顫伴病竇綜合征6例，ST段下移大于0.05mv60例，T波低平或雙向20例。心臟彩超及胸部X片提示左心房肥大68例，28例左室肥大，二尖瓣狹窄并關閉不全25例，主動脈狹窄并關閉不全28例。
4 治療方法
126名患者中，21名陣發性心房顫動患者有18名自行轉復竇性心律，另3名患者推注胺碘酮150mg，心律平70mg后轉復竇性心律，隨后使用心律平預防復發，持續性患者42例中，藥物轉復28例，電復律5例，其余9例未能轉復需應用地高辛或?受體阻滯劑控制心室率治療。永久性心房顫動患者63名中，18例因心室率在90次/分以下，未應用減慢心室率治療，其余45例患者均采用控制心室率藥物治療，常用地高辛或?受體阻滯劑、地爾硫卓等治療。30例輔以阿司匹林或華法林治療，其中有一例發生皮下出血而停用。所有患者無死亡。
結果
通過以上臨床分析心房顫動的病因應依次為高血壓病(38.09％)、冠狀動脈性心臟病(28.57％)、風濕性心臟病(20.63％)、心肌病(7.93％)等，與文獻報道相近（1-3）有效防治房顫的關鍵在于明確房顫發生和維持的機制，.盡管已經進行了廣泛的研究,但其發病機制仍不十分清楚。目前對其心房重構的發生機制研究較多,主要針對心房重建的藥物在控制房顫的發生和維持上起一定的作用。心動過速誘導的心房顫動可以是房室結折返心動過速、房室折返心動過速、房性心動過速或心房撲動發作的結果，其他涉及心房顫動誘發與維持的因素包括炎癥、自主神經系統活動、心房缺血、心房過度牽張、各向異性傳導和老化相應的心房結構改變。心房顫動的家族性因素中患者是否存在遺傳性分子缺陷，目前尚不清楚。房顫的遺傳機制并不一定局限于電生理方面的遺傳機制。而臨床上最有效控制心房顫動的方法仍然是恢復和維持竇性心律的藥物治療。但極易復發，而治療心律失常的藥物往往又可導致心律失常。故對于心房顫動患者應予以糾正病因治療，陣發、孤立性房顫應以維持竇性心律為主，持續性的心房顫動竇律難以維持者或不能復律則應以控制心室率為主，常用地高辛或?受體阻滯劑、地爾硫卓等治療。
藥物
（1）胺碘酮：胺碘酮的療效主要表現在用藥后6-8小時和24小時，而1-2小時的優勢不明顯。胺碘酮的復律作用相對Ic類藥物滯后，對新發房顫的復律效果并不優于其他抗心律失常藥，但可相對安全用于器質性心臟病，如左室功能不全者。但胺碘酮具有潛在致命毒性包括肺纖維化、肝損害和致心律失常作用，只能成為心室率控制的二線用藥。
（2）?受體阻滯劑：AFFIRM研究顯示，?受體阻滯劑是控制心室率最有效的藥物，可以使70%的患者達到目標心率，靜脈應用普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或艾司洛爾，可以有效控制心房顫動患者的心室率，尤其在腎上腺能神經張力較高的情況下，這類藥物的療效會更加明顯。
（3）非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑：維拉帕米和地爾硫卓常用于房顫的治療，靜脈推注后可有效的控制心室率，但有負性肌力的作用，應用于伴有心力衰竭的患者時應謹慎，但對支氣管痙攣和慢性阻塞性肺病患者，他們比?受體阻滯劑更適用于長期應用。目前尚未證明他們對新發房顫或持續性房顫有轉復心律的作用。
（4）地高辛：靜脈注射地高辛可降低靜息時房顫的心室率，但并不比安慰劑有效，他對陣發性房顫的心率控制作用有限，而對持續性房顫尤其合并心力衰竭的患者可以達到一定的控制，由于有更為有效的藥物，地高辛已不作為一線用藥。
（5）ACEI或ARB：血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可以降低房顫發生率。
（6）他汀類藥物：現有資料支持這類藥物在孤立性持續性房顫患者有維持竇性心律作用。目前機制尚不清楚。
（7）抗凝類藥物：華法林是目前明確可以降低房顫患者卒中和栓塞風險，降低死亡率的藥物，被譽為房顫藥物治療的基石。但由于存在風險，應用時應遵循ACC/AHA/ESC更新的AF指南，因人而異，并監測INR。
據文獻報道（4-5）,大多數患者仍以控制心室率為主，這也與我們的臨床分析大概相似，臨床上僅有32%能轉律成功。近年來隨著分子遺傳學及分子生物學技術研究的深入,房顫發病的分子遺傳學和分子生物學機制也逐漸得到揭示。
心房顫動是臨床常見的一種心律失常病，其發病率隨年齡增長逐漸增加。據報道老年患者發病率約為6％。房顫患者不但頻繁心悸，而且心房的不規則顫動易產生左心房血栓，導致體循環栓塞、腦卒中等并發癥，重者甚至引發嚴重惡性心律失常，危及生命。治療原則房顫治療的目的是最大程度減少房顫的危害，在對病因、誘因治療上，根據患者情況選擇控制心室率和轉復治療，以及必要時予以抗凝治療。初發的患者48小時內多應用藥物予以復律，更長則應用電復律治療。對持續數周的有癥狀的房顫患者應采用控制心室率和抗凝治療，再酌情進行復律。老年患者應以控制心室率改善癥狀為主，目標為減輕癥狀，預防血栓栓塞的并發癥，減少房顫對心臟功能的不良影響，延長患者的存活期。其治療措施包括:（1）消除病因;（2）恢復和維持竇性心律;（3）預防復發;（4）心室率控制;（5）預防栓塞發生;（6）逆轉或阻止心房的電重構和結構重構。藥物是心房顫動一線治療的首選，由于傳統的抗心律失常藥物潛在的致心律失常作用和心外不良反應,使其在心房顫動的治療中受到限制;抗凝治療也存在明顯的使用限制,因此使得新藥的研發顯得尤為重要。胺碘酮類似物、選擇性心房離子通道阻滯劑、新的抗凝藥物及非抗心律失常藥物的聯合應用,給心房顫動的藥物治療帶來了新的希望。繼續研發新的、療效顯著且不良反應少的治療房顫的新藥和建全更加完善的系統的治療方案，仍是廣大醫療衛生工作者的重大任務。
參考文獻
［1］ De FreitasO，LenzO，Fomoni A，et al．The use ofmetop rolol CR／XL in the treatment of patients with diabetes and chronic heartfailure［J］．vasc Health RiskManag，2006，2(2)：139-144．
［2］ Torp-Pedersen C，Metra M，Chaflesworth A，et al．Effects ofmetop mlol and carvedilol on preexisting and new on-set diabetesin patients with chronic heart failure inverted exclamation Vdatafrom the Carvedilolol metoprolol European Trim(COMET)［J］．Heart，2007，93：968-973．
［3］ 戴閨柱．心力衰竭治療觀念的改變一。負性肌力藥?受體阻滯劑的常規應用［J］．臨床心血管病雜志，2003．19(6)：321．
