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藥物類論文:促排卵藥物的研究以及問題探討

近幾十年來,生殖內分泌學發展迅速,誘發排卵藥物更是層出不窮。超促排卵打破了生理周期一個月只排一個卵的局限,增加了獲卵數,從而提高了妊娠率。隨著促排卵藥物的改進和不斷純化,在一定程度上減少了藥物的副作用,但是還有很多問題沒有解決,如子宮內膜發育不同步、黃體功能不足(LPD)及卵巢腫瘤等。筆者主要從以上問題出發來探討其現狀。

關鍵詞:排卵誘導 激素 細胞因子 LPD

1 超促排卵的原理

超排卵技術的機制基于卵子發生,卵泡生成的基本理論,但又有別于生理周期的排卵。卵母細胞發育過程大致為原始生殖細胞的遷移分化形成始基卵泡,然后始基卵泡啟動生長,最終發育成熟并排卵。人類出生時始基卵泡數量約為30~50萬個,而能夠發育成熟并排卵的不過400個左右,因此大部分的卵泡在生長過程都發生凋亡和閉鎖。促性腺激素制劑以及垂體降調節素的應用實際上有效地控制了超排卵過程中的卵泡數量及卵子質量,同時也調整子宮內膜的容受性。超排卵與誘發排卵不同。后者是對無排卵、不規則排卵的患者通過直接或間接刺激卵泡發育,誘發排卵,獲取單個或少量卵子。而前者是針對有排卵的婦女,通過刺激卵巢多個卵泡發育,以獲取更多量的卵子。目前臨床上主要通過控制性的超排卵,以獲得數目適量的卵子,滿足體外受精的需要。

2 超促排卵存在的主要問題

2.1 子宮內膜容受性不同步及胚胎植入障礙

在每個有排卵的月經周期中子宮內膜僅在極短的時期內[在人正常月經周期的20~24天,即黃體生成素(LH)高峰后的第7~11天]才允許胚泡植入稱為“著床窗”,此時子宮內膜表現出較大的胚泡種植容受性,具體表現為特定細胞和分子事件的順序發生,且受細胞因子、蛋白分子的調控。特別在輔助生育技術(ART)中,成功的著床取決于在這一時期母體的接受性和胚胎侵入的高度協調,即卵泡的體外發育成熟必須與子宮內膜的發育同步且在“著床窗”內植入子宮,在植入子宮內時必須要有基質的溶解滋養細胞才能成功植入,基質金屬蛋白酶(MMPs)是參與細胞外基質降解的關鍵酶,因此也是滋養層細胞侵襲行為調控的關鍵因子。

2.1.1 胞飲突。胞飲突(Pinopode,pp)是在種植窗期掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細胞膜頂端出現的膜突起。在自然周期,胞飲突成熟的時間與人類子宮內膜種植窗期時間一致,而且有可能參與囊胚的著床過程,因此被認為是子宮內膜容受性的特異形態學標志。關于胞飲突如何影響妊娠率有三種說法。Develioglu[1]認為,在刺激周期,胞飲突出現提前1~2天,很可能代表了子宮內膜著床窗的移動,胚胎和內膜發育的不同步,導致種植窗較早開放或較晚關閉,使周期的著床率較低。而Pauson RJ等[2]的研究發現:激素替代周期胞飲突推后出現,因此接受贈卵者的著床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的贈卵者。Crues M等[3]則認為克羅米芬誘導排卵通過減少了子宮內膜胞飲突的數量從而影響妊娠率。

2.1.2 激素。 卵巢甾體激素(E2/P4)對哺乳動物的胚泡著床具有啟動作用,為胚泡的植入做好準備。卵泡期雌激素可以調節子宮上皮細胞的增殖,黃體分泌的孕激素可以啟動基質細胞的增殖,而雌激素有加強基質細胞增殖作用,此時上皮細胞停止增殖呈分化狀態,胚泡位點處的基質細胞廣泛增殖分化成蛻膜細胞,子宮內膜容受性建立。具體機制為雌、孕激素受體(ER、PR)下調,PR下調與整合素αvβ3直接相關,而整合素αvβ3被認為是子宮內膜容受性的標記分子。P4能誘導大鼠子宮內膜上皮細胞胞飲突起的出現。Ozcakir等研究發現,在GnRH-a控制性超排卵過程中,HCG日血清P/E2的比值>1,可能出現隱匿性LH峰,卵泡過早黃素化,臨床結局較差;血清E2/P比值在4.32~6.11區間,臨床妊娠率顯著增加,與以往研究結果相似。因此,在IVF-ET周期中由于卵巢的反應性不同,E2過高或P相對不足或E2/P比值不當,均可降低子宮內膜的容受性,導致胚胎著床失敗[5]。

2.1.3 細胞因子。 在子宮內膜表達的細胞因子中與內膜容受性的形成、胚胎的著床密切相關的是IL-1和IL-6。有學者認為[6],IL-1可誘導上皮細胞黏附分子表達的增加,使上皮對胚泡的黏附性升高,調節子宮內膜容受性。另外有研究發現,子宮內膜上皮細胞表達的IL-1β與瘦素(leptin)都可以增加整合素的表達,并且IL-1β還可以使瘦素及其受體的表達量升高,從而表明瘦素是IL-1β調控整合素β3作用中的效應分子,兩者在子宮內膜容受性的形成及胚胎著床中發揮了重要作用。IL-6一方面具有直接調節胚泡穿過上皮細胞基底的能力,此外還能刺激子宮內膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌,后者在胚泡生長和著床中具有重要作用,同時IL-6還有免疫營養作用,有利于妊娠及正常胎盤生長發育,在植入窗口期,其在子宮內膜的分泌水平較高,此時抑制細胞免疫反應的細胞因子發揮主導作用。

2.1.4 蛋白整合素(integrins)是一類普遍存在于細胞表面的跨膜糖蛋白,屬于細胞黏附分子大家族。其表達的特征性改變與滋養細胞入侵時間相平行,從而推測整合素αυβ3在母體與滋養細胞最初接觸過程中,可能參與子宮內膜容受性的建立,因此,整合素已作為評價子宮內膜容受性的一個有用標志9]。Thomas等研究發現,經IVF后妊娠的婦女子宮內膜αυβ3表達量顯著高于非妊娠組,而且αυβ3陽性表達組的妊娠率為47%顯著高于Engmann最近統計的兩個IVF周期后的平均妊娠率38.2%。

胎盤蛋白是子宮內膜表面分泌的一種糖蛋白,研究認為胎盤蛋白可以通過抑制母體子宮內膜自然殺傷(NK)細胞活性,從而達到子宮內膜免于排斥胚胎的目的。胎盤蛋白14相對低濃度明顯與胚胎著床與妊娠的異常有關——可能是通過影響子宮內膜容受性的形成來調控胚胎著床。有研究者指出 ,血清中胎盤蛋白14是評價子宮內膜功能的最指標。研究還發現出現不規則的經期陰道流血及血清胎盤蛋白14濃度降低的婦女,患習慣性流產的概率是經血正常及胎盤蛋白14正常的婦女的5倍。精液中的胎盤蛋白14與母體子宮內膜分泌的胎盤蛋白14促進了子宮內膜容受性的形成、受精卵的著床及胎盤發育,抑制了母體的抗胎兒同種異型抗原的免疫排斥反應。

子宮內膜容受性的獲得是子宮內膜由非黏附狀態變成黏附狀態,黏蛋白(Muc1)是一種抗黏附分子,可抑制著床時胚胎滋養層上皮和子宮內膜上皮頂端的黏附作用。子宮內膜接受期Muc1消失,被認為是胚胎著床環境建立的必要條件之一。

基質金屬蛋白酶(MMPs)是降解細胞外基質的最重要酶,能與金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)以1∶1的比例結合形成基本上不可逆的復合物。明膠酶MMP-2和MMP-9是參與細胞滋養、細胞侵襲的關鍵酶,他們依賴金屬鋅離子,有鈣離子參與時活性較大。Whiteside等認為,MMP-9和TIMP-3相互作用是細胞滋養細胞執行恰當侵襲力的關鍵因素。MMPs和TIMPs調控失衡可能會引起細胞滋養細胞侵襲力異常,如侵襲力不足,則反復流產、先兆子癇、宮內生長受限、妊娠高血壓疾病發病的危險性增加。侵襲過度,則絨癌發生的可能性增加。

2.2 LPD LPD是指黃體發育和功能不全,孕激素分泌不足,子宮內膜分化不良伴月經失調的綜合癥候群。正常的黃體功能是胚胎著床和維持妊娠必不可少的,在COH中會引起LPD,導致妊娠率下降,LPD可造成孕齡婦女反復自然流產,發生率高達23%~67%。至于如何判斷LPD,目前尚無統一、的診斷標準,比較公認一致的是連續三次測定黃體期孕酮水平<15ng/ml。卵巢刺激多個卵泡發育,使黃體早期血清雌激素濃度異常升高,孕酮濃度提前升高,子宮

內膜由增生期轉化為分泌期,“種植窗”提前開放和關閉,子宮內膜容受性降低。同時過高的雌和(或)孕激素負反饋抑制LH的分泌,溶黃體提早發生,黃體發育不良。此外,在取卵過程中,在吸出卵母細胞的同時也帶出部分顆粒細胞,導致黃體期產生激素的細胞減少。關于LPD的治療已經有一套成型的方案,但是每種方案都有其副作用,尋找LPD的確切病因,進一步了解LH在COH中的作用,預防LPD的發生才是黃體支持的關鍵所在。 2.4 卵巢腫瘤。目前認為超促排卵與一些腫瘤的發生有關,特別是與雌激素依賴的乳腺、卵巢和子宮的腫瘤密切相關。另外,近來還有不少研究在探討促排卵治療者子代腫瘤風險是否增加。卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最常見的死亡原因。不孕癥本身就是發生卵巢癌的獨立危險因素,特別是未產婦女有難治不孕癥者,而這些患者多數可能會接受促超排卵藥物的治療,從而顯得促超排卵藥與卵巢癌有明顯的關系。

3 結語。近幾十年來,生殖內分泌學發展迅速,誘發排卵藥物更是層出不窮。20世紀30年代臨床上僅應用雌激素和孕激素來誘發排卵,50年代末出現非類固醇的抗雌激素類藥物克羅米芬,60年代提純人純經期促性腺激素(hMG),70年代開始使用促性腺激素釋放激素(GnRH)及溴隱亭,80年代末在臨床試用GnRH類似物、生長激素(GH)等,并與其他促排卵藥物聯合應用來提高誘發排卵成功率。促排卵藥物的廣泛應用極大地推進了不孕癥的治療,為廣大不孕患者帶來了希望,然而其副作用及并發癥帶來的風險也日益被人們所關注:在避免LH峰的同時,如何防止黃體功能不足,減少流產率;在有效地促進多卵泡發育的同時,如何提高卵母細胞的質量,達到與子宮內膜發育的同步化,提高妊娠率等很多問題還值得進一步的研究。在臨床工作中,我們要充分了解患者的病因、發病機制及對藥物的反應性來綜合判斷及合理選擇用藥,制定促排卵方案,嚴格掌握促排卵藥物適應證,積極防治并發癥,謹慎選擇新藥,最關鍵的是要達到用藥的個體化。

藥物類論文:分析藥物治療腹瀉

摘要:腹瀉是一種常見癥狀,是指排便次數明顯超過平日的頻率,糞質稀薄,水分增加,每天排便量超過200g,糞便可伴有黏液、膿血,或含不消化食物。腹瀉常伴有腹部不適和排便急迫感,或肛門不適、失禁等癥狀。現總結一些常用的治療腹瀉的藥物,對其臨床應用進行總結。

正常人一般每天排便1次,平均重量為150~200g,水分含量為60%~85%。少數人每天排便2~3次,或每2~3天1次,但糞便成形,也屬正常。

腹瀉是一種常見癥狀,是指排便次數明顯超過平日的頻率,糞質稀薄,水分增加,每天排便量超過200g,糞便可伴有黏液、膿血,或含不消化食物。腹瀉常伴有腹部不適和排便急迫感,或肛門不適、失禁等癥狀。

腹瀉可分為急性腹瀉和慢性腹瀉二大類,前者發病急,病程一般在2~3周以內,很少超過6~8周;后者的病程至少在4周以上,常超過6~8周,或間歇期在2~4周內的復發性腹瀉。

腹瀉的病因頗多:

(一)急性腹瀉常見的病因為感染和藥物

1.食物中毒;

2.腸道感染:病毒、細菌、寄生蟲、旅行者腹瀉等;

3.藥物:如瀉藥、擬膽堿能藥、高滲性藥、抗腫瘤化療藥物、抗生素(如大量、廣譜抗生素引起菌群失調,導致難辨梭狀桿狀細菌過度生長,該細菌及其毒素引起假膜性腸炎等)。

(二)慢性腹瀉的病因

1.腸道感染性疾病:如菌痢、阿米巴痢疾、腸結核、梨形鞭毛蟲、血吸蟲病、真菌感染等;

2.腸道非感染性疾病:如炎癥性腸病、放射性腸炎、缺血性腸炎、尿毒癥性腸炎等;

3.腫瘤:如腺瘤性息肉、腺癌、淋巴瘤、類癌等;

4.原發性小腸吸收不良:如成人乳糜瀉;。

5.繼發性小腸吸收不良:①胰酶缺乏、雙糖酶缺乏、膽汁排出障礙和結合膽鹽不足引起消化不良;②短腸綜合征、腸道瘺等引起小腸吸收面積減少;③淋巴瘤、系統性硬化癥等小腸浸潤性疾病;④甲亢、腎上腺皮質功能減退癥、胃大部切除、迷走神經切斷后、腸易激綜合征等引起腸蠕動增加的動力性腹瀉;⑤藥物:如瀉藥、抗生素、利舍平、乳果糖等。

通過認真收集病史、仔細體格檢查、常規化驗特別是糞便檢驗,可能對部分患者的腹瀉病因作出診斷。如診斷未明,可根據需要作消化道鋇劑檢查和(或)內鏡檢查,以明確有無胃腸道病變;如診斷仍不明確,需根據不同情況選用超聲、超聲內鏡、CT、MRI、 ERCP、MRCP等影像學方法,以了解有無肝、膽、脾、胰病變;如高度懷疑小腸病變,可進行小腸吸收功能檢測、呼氣試驗、膠囊內鏡、小腸鏡檢查及小腸黏膜活檢等。

【相關藥物】

(一)抗生素

氟喹諾酮類、磷霉素、甲硝唑、替硝唑、復方磺胺甲惡唑、巴龍霉素、阿莫西林、呋喃唑酮、頭孢菌素、多西環素、紅霉素、萬古霉素、螺旋霉素、阿苯達唑等。

(二)微生態制劑

微生態制劑是利用人體內正常生理性細菌或對人體有促進作用的無毒微生物等活性物質制備而成的生物制品。服用后能直接補充人體腸道內正常的生理性細菌,調節腸道菌群,改善腸道環境,促進機體對營養物質的分解、吸收,合成機體所需的維生素,激發機體免疫力,抑制腸道中對人體有害的病原菌,減少腸源性毒素的產生和吸收。

1.雙歧三聯活菌制劑(Bifidobacterium,培菲康、貝飛達等)

主要成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌。服藥后,上述三種細菌分別定植在腸道的上、中、下部位,抑制整個腸道中的有害菌。糞鏈球菌為需氧菌,繁殖速度快,12h達到高峰;嗜酸乳桿菌為兼性厭氧菌,24h進入生長穩定期;雙歧桿菌為厭氧菌,繁殖速度慢,48h進入生長穩定期。因此組成了在不同條件下都能生長作用快而持久的聯合菌群,在整個腸道黏膜表面形成一道生物屏障,阻止致病菌對人體的侵襲,抑制有害菌產生的內毒素和致癌物質,維持人體正常的生理功能。

2.酪酸梭狀芽胞桿菌制劑(Clostridium Butyricum,米雅BM等)

酪酸菌為人體腸道內的正常菌群,它能與雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌共生,并促進其繁殖,并能抑制腸道內有害菌生長和阻止有害毒素的產生。

3.地衣芽胞桿菌活菌制劑(Bacillus licheniformis,整腸生等)

口服后,該活菌進入腸道對雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌有促進生長的作用,而對葡萄球菌及酵母菌有抗菌作用。其特點是起效快,療效高。

4.嗜酸乳桿菌制劑(Acidophilus)

本制劑為滅活的嗜酸乳桿菌菌體及其代謝產物,其含菌量高而且穩定。它不僅有抑菌作用,而且能增強免疫球蛋白的合成,可拮抗產毒素和侵入性生物對腸的黏附。

(三)黏膜保護劑

蒙脫石(Smectite,思密達,肯特令)

消化道黏膜屏障保護劑,服后可均勻地覆蓋在整個腸腔表面,并能維持6h。它不僅對消化道黏膜有保護作用,而且對消化道內的病毒、致病菌及其產生的毒素有固定、抑制作用,并隨腸蠕動而排出體外。

(四)止瀉劑

1.藥用炭

有止瀉、解毒、消脹作用。它能吸附導致腹瀉的有毒和無毒刺激物,減輕腸壁的刺激,減少蠕動,從而起止瀉作用;也由于能吸附攝入的毒性物質,抑制胃腸道吸收,因而有解毒作用;同時能吸附腸道氣體,因而有消脹作用。

2.鞣酸蛋白

口服后在小腸內分解,鞣酸是一種收斂劑,能與黏膜表面蛋白質形成沉淀,起到收斂止瀉作用。

3.洛哌丁胺(Loperamide,易蒙停等)

長效抗腹瀉藥物,它作用于腸壁的阿片受體,阻止納洛酮及其他配體與阿片受體的結合,阻止乙酰膽堿和前列腺素的釋放,從而抑制腸蠕動,延長腸內容物的通過時間;另外它可增加肛門括約肌張力,從而抑制大便失禁和便急。

4.復方地芬諾酯(Compound Diphenoxylate,復方苯乙哌啶,止瀉寧)

為地芬諾酯和阿托品的復方制劑。地芬諾酯為人工合成的有止瀉作用的阿片生物堿,有較弱的阿片樣作用,但無鎮痛作用,是目前臨床上廣泛應用的止瀉藥物。它直接作用于腸道平滑肌,抑制腸黏膜感受器,降低黏膜的蠕動反射,從而減弱腸蠕動,并使腸內容物通過延遲,從而促進腸道對水分的吸收。加入阿托品后,可減少服用者對地芬諾酯的依賴性。

(五)解痙劑

1.阿托品、溴丙胺太林、654-2等。

2.匹維溴銨(Pinaverium Bromide,得舒特)

是一種對胃腸道特別是結腸平滑肌有高度選擇性的鈣通道拮抗劑,通過阻斷鈣離子進入腸壁平滑肌細胞,防止肌肉過度收縮而起解痙作用。由于是選擇性鈣通道拮抗劑,因此無明顯的抗膽堿能不良反應,對前列腺增生、尿潴留和青光眼并發腸易激綜合征患者也可應用。

3.曲美布汀(Trimebutine Maleate)

對胃腸道平滑肌有雙向調節作用。在胃腸道功能低下時,它能作用于腎上腺素能神經受體,抑制去甲腎上腺素釋放,從而增加運動節律;而在胃腸道功能亢進時,本藥主要作用于K受體,從而對胃腸道平滑肌有較強的松弛作用。

(六)奧曲肽(Octreotide)

減少胃液、腸液、胰液分泌。

【選擇原則】

1.病毒及細菌毒素(如食物中毒等)引起的腹瀉,一般不需用抗菌藥物。

2.抗菌藥物

首先留取糞便做常規檢查與細菌培養,結合臨床情況給予抗菌藥物治療。明確病原菌后進行藥敏試驗,臨床療效不滿意者,可根據藥敏試驗結果調整用藥。腹瀉次數和糞便量較多者,應及時補充液體及電解質。輕癥病例可口服用藥,病情嚴重者應靜脈給藥,待病情好轉并能口服時改為口服。

(1)細菌性痢疾:宜選氟喹諾酮類,可選復方磺胺 甲嗯唑、/:請記住我站域名/阿莫西林、呋喃唑酮、磷霉素、及時代或第二代頭孢菌素。

(2)沙門菌屬胃腸炎:宜選氟喹諾酮類,可選復方磺胺甲嗯唑、氨芐西林、磷霉素。輕癥對癥治療。

(3)大腸埃希菌腸炎:重癥用氟喹諾酮類、磷霉素。輕癥對癥治療。

(4)副溶血弧菌食物中毒:宜選多西環素,可選復方磺胺甲惡唑,氟喹諾酮類。輕癥對癥治療。

(5)空腸彎曲菌腸炎:宜選氟喹諾酮類,可選紅霉素等大環內酯類。輕癥對癥治療。

(6)耶爾森菌小腸結腸炎:宜選氟喹諾酮類,或復方磺胺甲嗯唑,可選氨基糖苷類。

(7)阿米巴腸病:宜選甲硝唑,可選雙碘喹啉、巴龍霉素。

(8)藍氏賈第鞭毛蟲腸炎:宜選甲硝唑,可選阿苯達唑、替硝唑。

(9)旅游者腹瀉:重癥用氟喹諾酮類。輕癥對癥治療。

(10)假膜性腸炎:宜選甲硝唑,無效時口服萬古霉素或去甲萬古霉素。輕癥患者停用相關抗生素即可。

3.微生態制劑

可用于感染性及非感染性急、慢性腹瀉,腸道菌群失調引起的腹瀉或腸功能紊亂。

4.黏膜保護劑

可用于感染性及非感染性腹瀉。蒙脫石可用于細菌、病毒等多種病原體引起的腹瀉,腸易激綜合征和腸道菌群失調引起的腹瀉。

5.止瀉劑

(1)藥用炭:可用于食物及生物堿等中毒及腹脹、腹瀉。

(2)鞣酸蛋白:適用于急性胃腸炎、非細菌性痢疾。

(3)復方地芬諾酯:可用于急、慢性腹瀉,也可用于藥物引起的腹瀉,不宜應用于假膜性腸炎及產腸毒素的細菌有關的腹瀉,但在應用抗菌藥物治療細菌性痢疾同時,使用本藥有助于控制腹瀉癥狀。

6.鈣通道拮抗劑

(1)匹維溴銨:主要用于伴有腹痛、排便紊亂和腸道不適的腸易激綜合征患者。

(2)曲美布汀:主要用于腸易激綜合征患者。

7.奧曲肽

主要應用于胃腸道、胰腺的內分泌腫瘤引起的腹瀉。

瘤引起的腹瀉效果為佳

藥物類論文:淺議降壓藥物存在的不良反應

【論文關鍵詞】降壓藥物;不良反應

【論文摘要】利尿藥、β-受體阻滯劑、ACEI類藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑、α、β聯合受體阻滯劑、中樞激動劑、外周腎上腺素能受體阻滯劑、血管擴張劑是臨床上常用的幾種降壓藥物。雖然這些降壓藥物在過去的一些時間里被證明有一定的效果,但由于不良反應的存在,它們也會對人體的一些功能造成一定的影響。

雖然降壓藥物在過去的一些時間里被證明有一定的效果,而且益處遠大于它們的不良反應,但以下列出的這幾類藥由于不良反應的存在確實會對人體的一些功能造成一定的影響。現分幾大類介紹如下:

1 利尿藥

有些利尿藥會引起體內的離子鉀丟失。它會引起虛弱、乏力、腿腳抽搐等癥狀。多吃一些富含鉀離子的食物可以緩解鉀的丟失,同時在醫生的指導下,也可以把含有鉀的溶劑或藥片與利尿藥一起服用來預防缺鉀,像阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯這幾類藥都具有保鉀作用,它們可以自己單獨使用,也可以與安體舒通一起使用。有些人在長期使用利尿劑之后也有可能得上痛風,但是這種不良反應不常見而且可以通過有效的方法來控制。利尿藥也可以升高糖尿病患者的血糖,多數情況下是通過控制飲食、合理應用胰島素和口服降糖藥來控制血糖。只要有醫生合理的指導,血糖一般都不會升得太高,但也會有極個別的人出現性功能減退的表現[1]。

2 β-受體阻滯劑

醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾會導致失眠、手腳發涼、乏力、抑郁、心率減慢還有哮喘樣癥狀,也有可能引起性功能減退。如果病人有糖尿病同時服用胰島素,就應該對所出現的癥狀做密切檢測。

3 ACEI類藥物

卡托普利、依那普利、賴諾普利可以引起皮疹、味覺缺失、干咳等。少數情況下可以引起腎衰。

4 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

這種藥物偶爾可以引起頭暈等癥狀。

5 鈣通道阻滯劑

地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米可以導致心悸、踝關節腫脹、便秘、頭痛、頭暈,總之這些藥物的不良反應有很大差異。

6 α-受體阻滯劑

這些藥物能夠引起心率增快、頭暈以及站立低血壓。

7 α、β聯合受體阻滯劑

用此療法的病人經常出現站立低血壓。

8 中樞激動劑

α-甲基多巴能使病人在起身站立時血壓大幅度下降,如果血壓降得太低則會使人有暈厥的感覺。同時也會出現困倦、滯緩、口干、發熱、貧血等現象。男患者有時會出現性欲減退。可樂定、胍那芐、胍法辛可以導致嚴重的口干、便秘或者困倦[2]。這些藥物嚴禁快速停藥,因為那樣會導致血壓快速上升并有可能危及患者生命。

9 外周腎上腺素能受體阻滯劑

利舍平可以引起鼻不通氣、腹瀉、胃灼熱,這些問題一般不需要特殊治療,通過改變用藥劑量就可以解決。如果病人有失眠或抑郁傾向,這些藥物就應該停用。胍那決爾、胍乙啶會導致一些人長期腹瀉,如果患者接受長期治療,這些癥狀會有所減輕。一般來說這些藥物在病人站立時降壓都過于強烈,以致于有些人會在早晨起床或突然站立時感到頭重腳輕。如果病人出現上述反應,并且持續時間超過1~2min,坐下或躺下都不緩解的話,就應該減量或者停用一頓。同時有些藥物在萬不得已的時候才能使用,比如胍乙啶。服用這種藥時要避開陽光和人群,因為在這些情況下會導致低血壓。有些男患者還會出現性功能減退[3]。

10 血管擴張劑

肼屈嗪能夠引起頭痛、眼部周圍水腫、心悸還有關節疼痛。一般來說這些癥狀都不太嚴重而且這種藥很少單獨使用。米諾地爾只用于那些頑固性高血壓病人,它能導致水鈉潴留和毛發增生。

藥物類論文:消化類藥物不合理用藥處方的分析

消化類藥物是臨床上常用的藥物種類之一。近年來隨著消化系統疾病的增多,其藥物使用范圍和頻率也在增加。但由于消化系統藥物種類繁多,在使用中經常發生不合理用藥現象,這不僅影響到藥物的臨床療效,更重要的是由于不合理使用增加了不良反應的發生。因此消化系統合理用藥應引起我們的高度重視。現歸納總結以下病例并進行分析點評,供廣大同仁參考借鑒。

1 用藥劑量不合理

實例1:患者王某,女,43歲,一年前患胃潰瘍,兩月前明顯加重,上腹部疼痛明顯,伴有惡心、嘔吐、噯氣、泛酸,有灼燒感。實驗室檢查:腎功能提示內生肌酐清除率(CLcr)為48ml/min。

處方:法莫替丁膠囊,每次20mg,早晚各一次口服。

用藥分析:患者所患胃潰瘍確實對癥,但是該用藥方案的使用劑量存在問題。因為該患者為中度腎功能不全,在使用法莫替丁同時應考慮此藥的藥代動力學因素。因為法莫替丁口服生物利用度約為50%,吸收后主要自腎臟排泄,并且腎功能檢查已經提示肌酐清除率下降,所以此病人的口服用藥劑量應降低為正常劑量的一半,或者根據患者的臨床反應,將用藥間隔時間延長至36-48小時為宜。否則容易引起血藥濃度增高,增加了不良反應的發生率。

2 選擇藥物不合理

實例2:患者李某,男,54歲,患有返流性食管炎。

處方:多潘立酮片,每次20mg,每日四次口服。兩周后癥狀改善不明顯

用藥分析:多潘立酮主要對返流性胃炎治療效果明顯,而對返流性食管炎治療效果并不理想,所以不應該用此藥。可用質子泵抑制劑,如奧美拉唑或泮托拉唑等效果較好。

3 聯合用藥不合理

實例3:患者孔某,女,59歲,患有十二指腸潰瘍,偶爾出現消化不良。

處方:多潘立酮片,每次20mg,每日三次口服;雷尼替丁片,每次150mg,每日早晚各一次口服。

用藥分析:雷尼替丁屬于H2受體拮抗劑,它可以改變胃內PH值,從而減少多潘立酮在胃腸道的吸收,導致其療效降低,故此兩種藥物不宜配伍聯合使用。

實例4:患者劉某,男69歲,常有胃部疼痛和飽脹感,伴有噯氣、泛酸、惡心等癥狀。確診為慢性胃炎。

處方:硫糖鋁片,每次1g,每日四次口服;多酶片,每次三片,每日三次,飯前口服。

用藥分析:該處方使用的兩種藥物存在不合理相互作用。硫糖鋁片可以與多酶片中的胃蛋白酶絡合,使多酶片療效降低;且多酶片中所含的消化酶,特別是胃蛋白酶也影響硫糖鋁的療效,故此兩種藥物不宜配伍使用。

藥物類論文:促排卵藥物的研究及問題探討

摘 要:近幾十年來,生殖內分泌學發展迅速,誘發排卵藥物更是層出不窮。超促排卵打破了生理周期一個月只排一個卵的局限,增加了獲卵數,從而提高了妊娠率。隨著促排卵藥物的改進和不斷純化,在一定程度上減少了藥物的副作用,但是還有很多問題沒有解決,如子宮內膜發育不同步、黃體功能不足(LPD)及卵巢腫瘤等。筆者主要從以上問題出發來探討其現狀。

關鍵詞:排卵誘導 激素 細胞因子 LPD

1 超促排卵的原理

超排卵技術的機制基于卵子發生,卵泡生成的基本理論,但又有別于生理周期的排卵。卵母細胞發育過程大致為原始生殖細胞的遷移分化形成始基卵泡,然后始基卵泡啟動生長,最終發育成熟并排卵。人類出生時始基卵泡數量約為30~50萬個,而能夠發育成熟并排卵的不過400個左右,因此大部分的卵泡在生長過程都發生凋亡和閉鎖。促性腺激素制劑以及垂體降調節素的應用實際上有效地控制了超排卵過程中的卵泡數量及卵子質量,同時也調整子宮內膜的容受性。超排卵與誘發排卵不同。后者是對無排卵、不規則排卵的患者通過直接或間接刺激卵泡發育,誘發排卵,獲取單個或少量卵子。而前者是針對有排卵的婦女,通過刺激卵巢多個卵泡發育,以獲取更多量的卵子。目前臨床上主要通過控制性的超排卵,以獲得數目適量的卵子,滿足體外受精的需要。

2 超促排卵存在的主要問題

2.1 子宮內膜容受性不同步及胚胎植入障礙

在每個有排卵的月經周期中子宮內膜僅在極短的時期內[在人正常月經周期的20~24天,即黃體生成素(LH)高峰后的第7~11天]才允許胚泡植入稱為“著床窗”,此時子宮內膜表現出較大的胚泡種植容受性,具體表現為特定細胞和分子事件的順序發生,且受細胞因子、蛋白分子的調控。特別在輔助生育技術(ART)中,成功的著床取決于在這一時期母體的接受性和胚胎侵入的高度協調,即卵泡的體外發育成熟必須與子宮內膜的發育同步且在“著床窗”內植入子宮,在植入子宮內時必須要有基質的溶解滋養細胞才能成功植入,基質金屬蛋白酶(MMPs)是參與細胞外基質降解的關鍵酶,因此也是滋養層細胞侵襲行為調控的關鍵因子。

2.1.1 胞飲突。胞飲突(Pinopode,pp)是在種植窗期掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細胞膜頂端出現的膜突起。在自然周期,胞飲突成熟的時間與人類子宮內膜種植窗期時間一致,而且有可能參與囊胚的著床過程,因此被認為是子宮內膜容受性的特異形態學標志。關于胞飲突如何影響妊娠率有三種說法。Develioglu[1]認為,在刺激周期,胞飲突出現提前1~2天,很可能代表了子宮內膜著床窗的移動,胚胎和內膜發育的不同步,導致種植窗較早開放或較晚關閉,使周期的著床率較低。而Pauson RJ等[2]的研究發現:激素替代周期胞飲突推后出現,因此接受贈卵者的著床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的贈卵者。Crues M等[3]則認為克羅米芬誘導排卵通過減少了子宮內膜胞飲突的數量從而影響妊娠率。

2.1.2 激素。 卵巢甾體激素(E2/P4)對哺乳動物的胚泡著床具有啟動作用,為胚泡的植入做好準備。卵泡期雌激素可以調節子宮上皮細胞的增殖,黃體分泌的孕激素可以啟動基質細胞的增殖,而雌激素有加強基質細胞增殖作用,此時上皮細胞停止增殖呈分化狀態,胚泡位點處的基質細胞廣泛增殖分化成蛻膜細胞,子宮內膜容受性建立。具體機制為雌、孕激素受體(ER、PR)下調,PR下調與整合素αvβ3直接相關,而整合素αvβ3被認為是子宮內膜容受性的標記分子。P4能誘導大鼠子宮內膜上皮細胞胞飲突起的出現。Ozcakir等研究發現,在GnRH-a控制性超排卵過程中,HCG日血清P/E2的比值>1,可能出現隱匿性LH峰,卵泡過早黃素化,臨床結局較差;血清E2/P比值在4.32~6.11區間,臨床妊娠率顯著增加,與以往研究結果相似。因此,在IVF-ET周期中由于卵巢的反應性不同,E2過高或P相對不足或E2/P比值不當,均可降低子宮內膜的容受性,導致胚胎著床失敗[5]。

2.1.3 細胞因子。 在子宮內膜表達的細胞因子中與內膜容受性的形成、胚胎的著床密切相關的是IL-1和IL-6。有學者認為[6],IL-1可誘導上皮細胞黏附分子表達的增加,使上皮對胚泡的黏附性升高,調節子宮內膜容受性。另外有研究發現,子宮內膜上皮細胞表達的IL-1β與瘦素(leptin)都可以增加整合素的表達,并且IL-1β還可以使瘦素及其受體的表達量升高,從而表明瘦素是IL-1β調控整合素β3作用中的效應分子,兩者在子宮內膜容受性的形成及胚胎著床中發揮了重要作用。IL-6一方面具有直接調節胚泡穿過上皮細胞基底的能力,此外還能刺激子宮內膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌,后者在胚泡生長和著床中具有重要作用,同時IL-6還有免疫營養作用,有利于妊娠及正常胎盤生長發育,在植入窗口期,其在子宮內膜的分泌水平較高,此時抑制細胞免疫反應的細胞因子發揮主導作用。

2.1.4 蛋白整合素(integrins)是一類普遍存在于細胞表面的跨膜糖蛋白,屬于細胞黏附分子大家族。其表達的特征性改變與滋養細胞入侵時間相平行,從而推測整合素αυβ3在母體與滋養細胞最初接觸過程中,可能參與子宮內膜容受性的建立,因此,整合素已作為評價子宮內膜容受性的一個有用標志9]。Thomas等研究發現,經IVF后妊娠的婦女子宮內膜αυβ3表達量顯著高于非妊娠組,而且αυβ3陽性表達組的妊娠率為47%顯著高于Engmann最近統計的兩個IVF周期后的平均妊娠率38.2%。

胎盤蛋白是子宮內膜表面分泌的一種糖蛋白,研究認為胎盤蛋白可以通過抑制母體子宮內膜自然殺傷(NK)細胞活性,從而達到子宮內膜免于排斥胚胎的目的。胎盤蛋白14相對低濃度明顯與胚胎著床與妊娠的異常有關——可能是通過影響子宮內膜容受性的形成來調控胚胎著床。有研究者指出 ,血清中胎盤蛋白14是評價子宮內膜功能的最指標。研究還發現出現不規則的經期陰道流血及血清胎盤蛋白14濃度降低的婦女,患習慣性流產的概率是經血正常及胎盤蛋白14正常的婦女的5倍。精液中的胎盤蛋白14與母體子宮內膜分泌的胎盤蛋白14促進了子宮內膜容受性的形成、受精卵的著床及胎盤發育,抑制了母體的抗胎兒同種異型抗原的免疫排斥反應。

子宮內膜容受性的獲得是子宮內膜由非黏附狀態變成黏附狀態,黏蛋白(Muc1)是一種抗黏附分子,可抑制著床時胚胎滋養層上皮和子宮內膜上皮頂端的黏附作用。子宮內膜接受期Muc1消失,被認為是胚胎著床環境建立的必要條件之一。

基質金屬蛋白酶(MMPs)是降解細胞外基質的最重要酶,能與金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)以1∶1的比例結合形成基本上不可逆的復合物。明膠酶MMP-2和MMP-9是參與細胞滋養、細胞侵襲的關鍵酶,他們依賴金屬鋅離子,有鈣離子參與時活性較大。Whiteside等認為,MMP-9和TIMP-3相互作用是細胞滋養細胞執行恰當侵襲力的關鍵因素。MMPs和TIMPs調控失衡可能會引起細胞滋養細胞侵襲力異常,如侵襲力不足,則反復流產、先兆子癇、宮內生長受限、妊娠高血壓疾病發病的危險性增加。侵襲過度,則絨癌發生的可能性增加。

2.2 LPD LPD是指黃體發育和功能不全,孕激素分泌不足,子宮內膜分化不良伴月經失調的綜合癥候群。正常的黃體功能是胚胎著床和維持妊娠必不可少的,在COH中會引起LPD,導致妊娠率下降,LPD可造成孕齡婦女反復自然流產,發生率高達23%~67%。至于如何判斷LPD,目前尚無統一、的診斷標準,比較公認一致的是連續三次測定黃體期孕酮水平<15ng/ml。卵巢刺激多個卵泡發育,使黃體早期血清雌激素濃度異常升高,孕酮濃度提前升高,子宮內膜由增生期轉化為分泌期,“種植窗”提前開放和關閉,子宮內膜容受性降低。同時過高的 雌和(或)孕激素負反饋抑制LH的分泌,溶黃體提早發生,黃體發育不良。此外,在取卵過程中,在吸出卵母細胞的同時也帶出部分顆粒細胞,導致黃體期產生激素的細胞減少。關于LPD的治療已經有一套成型的方案,但是每種方案都有其副作用,尋找LPD的確切病因,進一步了解LH在COH中的作用,預防LPD的發生才是黃體支持的關鍵所在。

2.4 卵巢腫瘤。目前認為超促排卵與一些腫瘤的發生有關,特別是與雌激素依賴的乳腺、卵巢和子宮的腫瘤密切相關。另外,近來還有不少研究在探討促排卵治療者子代腫瘤風險是否增加。卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最常見的死亡原因。不孕癥本身就是發生卵巢癌的獨立危險因素,特別是未產婦女有難治不孕癥者,而這些患者多數可能會接受促超排卵藥物的治療,從而顯得促超排卵藥與卵巢癌有明顯的關系。

3 結語。近幾十年來,生殖內分泌學發展迅速,誘發排卵藥物更是層出不窮。20世紀30年代臨床上僅應用雌激素和孕激素來誘發排卵,50年代末出現非類固醇的抗雌激素類藥物克羅米芬,60年代提純人純經期促性腺激素(hMG),70年代開始使用促性腺激素釋放激素(GnRH)及溴隱亭,80年代末在臨床試用GnRH類似物、生長激素(GH)等,并與其他促排卵藥物聯合應用來提高誘發排卵成功率。促排卵藥物的廣泛應用極大地推進了不孕癥的治療,為廣大不孕患者帶來了希望,然而其副作用及并發癥帶來的風險也日益被人們所關注:在避免LH峰的同時,如何防止黃體功能不足,減少流產率;在有效地促進多卵泡發育的同時,如何提高卵母細胞的質量,達到與子宮內膜發育的同步化,提高妊娠率等很多問題還值得進一步的研究。在臨床工作中,我們要充分了解患者的病因、發病機制及對藥物的反應性來綜合判斷及合理選擇用藥,制定促排卵方案,嚴格掌握促排卵藥物適應證,積極防治并發癥,謹慎選擇新藥,最關鍵的是要達到用藥的個體化。

藥物類論文:對整合素阻斷劑抗腫瘤藥物研究

整合素作為黏附分子,可以調節細胞-細胞、細胞-細胞外基質(extracellular matrix,ECM)間的黏附。整合素所介導的腫瘤細胞與腫瘤細胞、血管內皮細胞及ECM之間的相互作用影響腫瘤的發生、增殖、侵襲和轉移到其他組織的能力。

惡性轉化是腫瘤發生的初始步驟。細胞發生惡變時,細胞表面的整合素發生構型或表達水平的改變,從而調節細胞內外的信號轉導,進而影響細胞之間、細胞與ECM間的相互作用,并最終影響腫瘤細胞的生長、存活、分化及凋亡。原位增殖是腫瘤發展的前提條件。Fawzi Aoudjit等[1]發現,整合素通過與ECM作用激活胞內多條信號通路,促進腫瘤細胞的增殖,并引起化療耐藥性。腫瘤細胞從原發部位脫落、遷移至遠部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使腫瘤細胞同質性黏附下降,異質性黏附增加。ECM是腫瘤侵襲的屏障,整合素可與MMP結合并正向調控MMP的表達,直接破壞和降解ECM,從而為腫瘤細胞的轉移做充分準備。整合素還可以與腫瘤細胞表面的細胞黏附分子如ICAM結合,有利于腫瘤細胞逃避免疫攻擊并促進腫瘤細胞與血管的黏附[3]。腫瘤血管生成不僅為腫瘤生長提供養分,也為腫瘤細胞的轉移提供通道。內皮細胞中的整合素αvβ3與血管內皮細胞生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促進腫瘤血管新生[4]。另外,整合素還可與纖維粘連蛋白黏附,促進細胞表達Bcl-2蛋白,從而抑制腫瘤細胞凋亡[5]。

由上可見,整合素在腫瘤整個發生、發展過程中起著重要作用,以整合素為靶點的藥物研究已成為腫瘤治療的熱點之一。當前的整合素靶向抗腫瘤藥物按作用機制主要分為如下幾類:抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉移類藥物、抗血管生成類藥物。

1?抗腫瘤生長類整合素阻斷劑藥物

1.1?去整合素

去整合素(disintegrins)為一類源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白質的總稱,因其可強力拮抗整合素而得名。關于去整合素功能的研究,國內外已有的相關報道為:臺灣的rhodostomin和accutin、韓國的salmosin和saxatilin、美國的contortrostatin等,這幾種取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、腫瘤轉移與抑制血小板聚集等功效。我國的研究人員從旅順白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通過抑制Akt相關信號轉導分子的作用而抑制SSMC7721細胞增殖和遷移,并促進其凋亡[6]。盡管去整合素獨特的結構特征理論上可以治療多種相關疾病,但從臨床治療考慮,還需要找到功能特異的去整合素。

1.2?Etaracizumab

Etaracizumab,又被稱為MEDI-522或Abegrin,由美國MedImmune公司研究開發。它是將鼠抗人整合素αvβ3單克隆抗體LM609進行人源化而獲得。由于整合素αvβ3在某些惡性腫瘤中高表達,如黑色素瘤、晚期神經膠質瘤和腎細胞癌,臨床前體內外實驗結果etaracizumab可通過直接抑制黑色素瘤生長和間接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在進行etaracizumab治療高轉移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗[7]。Etaracizumab還能直接作用于腫瘤細胞并通過抑制破骨細胞的黏附影響受損的骨質吸收,達到有效減少骨轉移的作用[8]。

1.3?Volociximab

Volociximab 是一種嵌合的單克隆抗體,由美國Biogen Idec公司研發。它能夠阻斷纖連蛋白與整合素α5β1的結合,直接抑制腫瘤細胞生長,也可通過抑制內皮細胞增殖,誘導內皮細胞凋亡間接起到腫瘤抑制效果。目前volociximab的安全性評價、藥動學和藥效學實驗均已完成,正在進行的Ⅱ期臨床試驗顯示,volociximab對晚期卵巢癌患者呈現良好的安全性和耐受性[9],對其治療多種實體瘤及與化藥聯用的效果的探索正在進行中[10]。見表1。

2?抗腫瘤轉移類整合素阻斷劑藥物

2.1?S247

S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻斷劑,目前正處于臨床前研究。BALB/c小鼠轉移模型顯示,S247可以抑制結腸癌肝轉移,并誘導內皮細胞凋亡。體外實驗顯示,S247可抑制HUVEC(人臍靜脈內皮細胞)生長和集落形成能力,并可抑制腫瘤細胞侵襲能力[11]。

2.2?PSK1404

PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗劑,它能通過抑制破骨細胞介導的骨質吸收有效減少腫瘤骨轉移。由于MDA-MB-231細胞高表達整合素αvβ3,乳腺癌細胞骨轉移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨轉移,并減少骨組織破壞和骨骼腫瘤負荷[12]。

2.3?CNTO95

CNTO95是人源化的且能夠識別多個αv整合素的單克隆抗體,它能阻斷整合素介導的細胞黏附和運動。體外研究表明CNTO95能通過降低細胞與vitronectin(玻連蛋白)的粘附能力抑制腫瘤細胞的侵襲能力,人工乳腺癌轉移模型顯示CNTO95能顯著抑制MDA-MB-231細胞肺轉移[13]。Ⅱ期臨床試驗治療晚期黑色素瘤也表現出良好的安全性[14]。

2.4?ATN-161

ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以與多種整合素的β亞基結合,在多個臨床前研究模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。體外試驗顯示,ATN-161能抑制乳腺癌生長和轉移。在結腸癌肝轉移的小鼠模型研究中發現,較其他單一療法,使用ATN-161與氟尿嘧啶(fluorouracil)聯合治療能明顯減少腫瘤負荷和肝轉移[8]。I期臨床試驗中,ATN-161抗腫瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正處于Ⅱ期臨床研究階段[15]。見表2。

3?抗血管生成類整合素阻斷劑藥物

血管新生在腫瘤的發展尤其是轉移過程中至關重要,抗血管生成療法已成為腫瘤治療的熱點之一。血管生成類抑制劑特別是內源性多肽,由于特異性強、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技術的成熟而顯示出良好的應用前景。

3.1?Cilengitide

Cilengitide(EMD121974)是環狀含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究開發[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制劑,臨床前實驗證明可抑制內皮細胞增殖和遷移。Ⅱ期臨床治療多形性膠質母細胞瘤顯示,無論是單一治療還是與其它方法結合,Cilengitide抗腫瘤效果顯著且安全性好。正在進行的治療非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅱ期臨床試驗也表現出良好的安全性。Ⅲ期臨床試驗也正在進行中,但還未見數據報道。基于良好的藥效和安全性,Cilengitide必將得到廣泛的應用。

3.2?Tumstatin

Tumstatin是來自Ⅳ型膠原的非膠原結構域的28 kD的片段,它的作用靶點是整合素αvβ3。Tumstatin已被證明具有抗血管生成的活性,并且與貝伐單抗聯用比單獨使用時,對人腎細胞癌移植瘤顯示出更好的抗腫瘤效果[17]。Tumstatin應用于人喉鱗狀細胞癌也顯示出顯著的抗腫瘤效果,治療組腫瘤組織壞死增多,血管密度顯著降低[18]。目前,Tumstatin仍處于臨床前研究階段。

YSNS基序是Tumstatin中影響其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS殘基加上β-轉角形成的穩定環肽,作用靶點是整合素β1。它在體外可以抑制內皮細胞及黑色素瘤細胞黏附和遷移,體內黑鼠黑色素瘤移植模型結果顯示YSNSG可抑制腫瘤生長和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,結構穩定且活性好,有著巨大的應用前景。

3.3?Pentastatin

Pentastatin來源于Ⅳ型膠原,作用靶點是整合素αvβ3和αvβ1,能顯著抑制內皮細胞增殖和遷移。裸鼠人乳腺癌和小細胞肺癌移植瘤模型結果也表明,Pentastatin可顯著抑制腫瘤生長,降低腫瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息學方法分析血管生成抑制劑的同源性序列,篩選候選化合物而得到[21]。

3.4?其他血管生成抑制劑

還有許多整合素阻斷劑處于臨床前研究階段,并具有廣闊的應用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶點為整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶點為整合素αvβ3和α5β1。這三種多肽在體內外試驗中都表現出顯著的抗血管生成和抗腫瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,這三種多肽均能顯著抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的遷移和管狀結構的形成,且能抑制大鼠動脈環培養過程中毛細血管樣管狀結構的形成和雞胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它們均能有效抑制腫瘤生長,且與紫杉醇、順鉑等化療藥物相比細胞毒性明顯減小。免疫組織化學結果表明,治療組小鼠腫瘤組織出現大面積壞死,與對照組相比血管密度也明顯降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的臨床前研究,正在申報臨床研究;EDSM-Y和AP25的臨床前研究也在系統地進行中。另外,將HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修飾后得到的PEG修飾的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基礎上大大延長了體內半衰期,使其抗腫瘤效果得到了進一步提高。相對于修飾前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的體內半衰期延長了40余倍[24-26]。見表3。

4?以整合素為靶點的其他抗腫瘤藥物及療法

4.1?化學藥物的靶向化

腫瘤化療雖然具有一定療效,但化學藥物細胞毒性大,易產生耐藥性,會引起腫瘤復發和轉移,給腫瘤患者帶來極大的痛苦。某些抗腫瘤藥物偶聯上RGD肽,通過與腫瘤血管內皮細胞表面上的整合素αvβ3的特異性結合,達到腫瘤靶向給藥的目的,既減少了用藥量,也大大降低了副作用。Cao等[27]對偶聯上RGD的紫杉醇的研究表明,與紫杉醇相比,偶聯上RGD的紫杉醇也能顯著地抑制腫瘤細胞增殖,但副作用大大減小。

4.2?以整合素為靶點的中藥研究

許多活血化瘀中藥及其有效成分均具有抗腫瘤轉移的作用,如川芎嗪、丹參素和隱丹參酮等,它們都是通過靶向整合素來發揮作用的。這提示:以整合素為靶點結合新藥篩選技術,對活血化瘀中藥進行抗腫瘤體內外活性篩選,有利于開發具有自主知識產權的抗腫瘤中藥。開展以整合素為靶點的中藥研究,對豐富發展我國的中醫藥理論具有十分重要的意義[28]。

4.3?整合素介導的基因治療

從分子生物學的角度,惡性腫瘤的發生是某些基因突變使細胞生長失控所致,因此基因治療是腫瘤治療的最根本方法。將整合素作為基因治療的靶點,針對整合素亞基設計特異性反義寡核苷酸降低腫瘤細胞相應的整合素表達,從而調節整合素介導的生物學作用,誘導腫瘤細胞和血管內皮細胞凋亡。同時,反義寡核苷酸還能增強腫瘤細胞的化療敏感性。整合素介導的基因治療是近年來腫瘤治療的熱點之一。

4.4?整合素介導的其他治療

某些整合素在正常的內皮細胞不表達或者表達量少,在腫瘤細胞和血管內皮細胞表達明顯升高。因此,可將整合素作為腫瘤的特異性標記物。將整合素配體與細胞毒素等連接后,可使細胞毒素直接靶向到腫瘤部位。用異基因的血管內皮細胞疫苗打破機體對自身血管內皮細胞的免疫耐受,誘導抗自身腫瘤血管的免疫反應,可破壞腫瘤新生血管,抑制腫瘤生長。可以設想將以上兩種方法結合,利用整合素配合疫苗,可誘導機體對自身腫瘤的主動免疫應答,發揮預防和抗腫瘤的雙重作用[29]。

5?結論

作為細胞間及細胞與細胞外基質的橋梁,整合素在血管生成和腫瘤細胞轉化、生長、侵襲、轉移及凋亡過程中起重要作用,為治療腫瘤提供了新思路。本資料將整合素阻斷劑類抗腫瘤藥物分為抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉移類藥物、抗血管生成類藥物,只是按其主要作用機制簡單的劃分。事實上,一種整合素阻斷劑往往具有多方面的抗腫瘤作用,這也是以整合素為靶點進行抗腫瘤治療的重要原因之一。

理論上以整合素為靶點抗血管生成治療腫瘤即可抑制血管生成,又可促進腫瘤細胞凋亡,但由于整合素的種類繁多,相互關系錯綜復雜,其確切機制有待進一步的研究,這在一定程度上也給整合素靶向治療帶來了挑戰。研究表明,不當劑量的整合素抑制劑可能會打破機體平衡而顯示出相反的作用。因此,在對整合素阻斷劑類抗腫瘤藥物進行臨床前或臨床藥效學試驗中,一定要進行大量、系統的試驗。研究發現,在有效劑量范圍內,正確使用此類藥物才能達到治療效果,充分發揮此類藥物的抗腫瘤活性。可喜的是,Xu等[30]已在臨床前研究發現,有效劑量下的RGD修飾多肽HM-3具有顯著的抗腫瘤活性,而超出有效劑量或過高劑量的HM-3則會促進腫瘤生長和轉移。這個發現為整合素阻斷劑抗腫瘤藥物的應用奠定了重要的理論基礎。

因此,要利用整合素進行靶向抗腫瘤治療,需注意以下幾點:(1)合理設置用藥劑量和臨床給藥方案;(2)進一步弄清楚整合素與血管生成及腫瘤之間的關系,為整合素靶向抗腫瘤藥物的研發及臨床應用提供理論依據

藥物類論文:論老年性藥物性肝損害的臨床特點及診治

【關鍵詞】 老年人;藥物性肝損害

藥物性肝損害(drug-induced liver injury,DILI),是指藥物治療過程中,由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害,或肝臟對藥物及其代謝產物的過敏反應所致疾病[1]。老年藥物性肝損害一般指年齡超過65歲的DILI患者,年齡越大發病率越高。老年人的老年性藥物性肝損害是老年人消化系統常見病及多發病,是具有潛在生命危險的中毒性疾病,由于老年人的機體免疫功能降低,臟器功能減退,基礎疾病多,服用藥物種類多數量大,極易造成肝臟損害,老年藥物性肝損害越來越受到重視,故有必要探討其臨床特點。

1 易導致藥物性肝損害的基礎

疾病大多數老年患者伴有多種基礎疾病。由于慢性疾病如:腎病、慢性支氣管炎、肺結核、冠心病、高血壓、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病等全身性疾病,使機體抵抗力下降,同時需要服用大量藥物控制病情;因此老年人的DILI發生概率隨著年齡增大而增加,年齡對藥物的生物學影響,尤其因血流減少而導致的肝臟對藥物的改變,藥物從微血管向肝細胞的彌散能力等都有改變。

2 藥物性肝損害反應類型及其代表

藥物藥物引起的肝損害,既可以是普通治療劑量藥物導致的不能預料的特異反應,也可以由于攝入大劑量肝毒性藥物所引起的中毒反應,既可以是涉及肝實質細胞或其膽汁分泌功能的急性肝損害,也可以隱襲性發展的慢性肝損害,主要分為急性活動性肝炎型、肝細胞傷害型、急性肝內膽汁淤積型和混合型。大量文獻報道造成老年人DILI以中藥類占的比例較大[4,5],其次為乙酰氨基酚、抗生素、非甾體抗炎藥、胺碘酮和抗結核藥物,這與患者對中藥無毒的錯誤認識和平時濫用抗生素有關。

3 藥物性肝損害的臨床表現

老年性DILI的臨床表現很復雜,最常見的是類似急性黃疸型肝炎或膽汁淤積型肝炎的表現,常有發熱、乏力、食欲減退、肝腫大、黃疸和血清ALT、 AST等升高,輕者停藥后癥狀在短時間內消退,重者可致爆發性肝功能衰竭。

4 藥物性肝損害的診斷主要依據

發病的時間過程特點和臨床診斷標準并排除其他因素,其時間特點包括以下幾個方面:(1)可疑藥物的給藥到發病多數在1~12周。但既往已對該種藥物有暴露史或致敏的患者可能在較短的時間內發病(1~2天),一年以前服用的藥物基本排除是急性藥物性肝損傷的誘因。(2)藥物治療停止后肝功能異常和肝損傷消失,常常數周內可恢復。如停藥后臨床表現在幾天內消失而轉氨酶在一周內下降超過50%以上,則對診斷非常有意義。(3)偶爾再次給予該藥物可引起肝臟異常的復發。但不可故意重新給予可疑藥物,特別是對免疫致敏性肝炎,重新給一片藥物有時會引起暴發型肝炎。此外還需要根據老年人的生理心理特點,詳細詢問病史,排除其他引起肝損傷的病因,如有無肝膽疾病史、心功能不全、過量飲酒。肝活檢有助于早期了解肝損害程度和病變類型。

5 藥物性肝損害預防和治療

合理用藥是預防老年人DILI的最主要方法,根據老年人的藥物代謝特點,盡可能選用肝毒性相對較小的藥品,嚴格控制劑量,用藥應注意個體差異,用藥期間密切觀測肝功能,避免長時間使用抗生素。老年人發生DILI后首先應立即停藥,同時可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附、滲透性利尿、血透等方法清除肝毒性藥物。維生素類、降酶藥物可使肝功能好轉;熊去氧膽酸、門冬氨酸可促進黃疸消退;靜脈滴注促肝細胞生長素或前列腺素E保護肝細胞;在有免疫高敏性證據患者中可考慮使用皮質激素;維持水、電解質、酸堿平衡、補充蛋白質等全身性支持治療也應及時跟上。

藥物類論文:老年性藥物性肝損害的臨床特點及診治

藥物性肝損害(drug-induced liver injury,DILI),是指藥物治療過程中,由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害,或肝臟對藥物及其代謝產物的過敏反應所致疾病[1]。老年藥物性肝損害一般指年齡超過65歲的DILI患者,年齡越大發病率越高。老年人的老年性藥物性肝損害是老年人消化系統常見病及多發病,是具有潛在生命危險的中毒性疾病,由于老年人的機體免疫功能/:請記住我站域名/降低,臟器功能減退,基礎疾病多,服用藥物種類多數量大,極易造成肝臟損害,老年藥物性肝損害越來越受到重視,故有必要探討其臨床特點。

1 易導致藥物性肝損害的基礎

疾病大多數老年患者伴有多種基礎疾病。由于慢性疾病如:腎病、慢性支氣管炎、肺結核、冠心病、高血壓、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病等全身性疾病,使機體抵抗力下降,同時需要服用大量藥物控制病情;因此老年人的DILI發生概率隨著年齡增大而增加,年齡對藥物的生物學影響,尤其因血流減少而導致的肝臟對藥物的改變,藥物從微血管向肝細胞的彌散能力等都有改變[2]。

2 藥物性肝損害反應類型及其代表

藥物藥物引起的肝損害,既可以是普通治療劑量藥物導致的不能預料的特異反應,也可以由于攝入大劑量肝毒性藥物所引起的中毒反應,既可以是涉及肝實質細胞或其膽汁分泌功能的急性肝損害,也可以隱襲性發展的慢性肝損害,主要分為急性活動性肝炎型、肝細胞傷害型、急性肝內膽汁淤積型和混合型[3]。大量文獻報道造成老年人DILI以中藥類占的比例較大[4,5],其次為乙酰氨基酚、抗生素、非甾體抗炎藥、胺碘酮和抗結核藥物[5],這與患者對中藥無毒的錯誤認識和平時濫用抗生素有關。

3 藥物性肝損害的臨床表現

老年性DILI的臨床表現很復雜,最常見的是類似急性黃疸型肝炎或膽汁淤積型肝炎的表現,常有發熱、乏力、食欲減退、肝腫大、黃疸和血清ALT、 AST等升高,輕者停藥后癥狀在短時間內消退,重者可致爆發性肝功能衰竭。

4 藥物性肝損害的診斷主要依據

發病的時間過程特點和臨床診斷標準并排除其他因素,其時間特點包括以下幾個方面:(1)可疑藥物的給藥到發病多數在1~12周。但既往已對該種藥物有暴露史或致敏的患者可能在較短的時間內發病(1~2天),一年以前服用的藥物基本排除是急性藥物性肝損傷的誘因。(2)藥物治療停止后肝功能異常和肝損傷消失,常常數周內可恢復。如停藥后臨床表現在幾天內消失而轉氨酶在一周內下降超過50%以上,則對診斷非常有意義。(3)偶爾再次給予該藥物可引起肝臟異常的復發。但不可故意重新給予可疑藥物,特別是對免疫致敏性肝炎,重新給一片藥物有時會引起暴發型肝炎。此外還需要根據老年人的生理心理特點,詳細詢問病史,排除其他引起肝損傷的病因,如有無肝膽疾病史、心功能不全、過量飲酒。肝活檢有助于早期了解肝損害程度和病變類型。

5 藥物性肝損害預防和治療

合理用藥是預防老年人DILI的最主要方法,根據老年人的藥物代謝特點,盡可能選用肝毒性相對較小的藥品,嚴格控制劑量,用藥應注意個體差異,用藥期間密切觀測肝功能,避免長時間使用抗生素。老年人發生DILI后首先應立即停藥,同時可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附、滲透性利尿、血透等方法清除肝毒性藥物。維生素類、降酶藥物可使肝功能好轉;熊去氧膽酸、門冬氨酸可促進黃疸消退;靜脈滴注促肝細胞生長素或前列腺素E保護肝細胞;在有免疫高敏性證據患者中可考慮使用皮質激素;維持水、電解質、酸堿平衡、補充蛋白質等全身性支持治療也應及時跟上。

藥物類論文:他汀類藥物在冠脈支架術后的血管保護作用

0引言

目前鑒于他汀類藥物能穩定動脈粥樣斑塊、抵抗炎癥因子、改善內皮功能、抑制血栓形成等多種治療機制,我院對冠心病(包括急性心肌梗死、不穩定型心絞痛)患者行經皮冠狀動脈內支架安置術,并在術后給予他汀類藥物持續治療,使冠狀動脈內支架安置術后心臟事件的發生率大大降低,患者生存質量明顯提高,生存時間顯著延長.

1對象和方法

1.1對象200409/200512對69(男51,女18)例,年齡38~73歲冠心病患者行經皮冠狀動脈內支架安置術,并在術后行他汀類藥物治療. 冠狀動脈支架術前冠脈造影檢查:單支病變32例、雙支病變18例、多支病變19例,其中前降支病變36例、回旋支病變23例、右冠狀動脈病變10例;心功能正常53例、心功能不全16例;血脂明顯升高56例、血脂輕度升高12例、血脂基本正常1例.

1.2方法69例患者,其中急性心肌梗死接受急診經皮冠狀動脈內支架安置術15例、急性心肌梗死于心肌梗死后1~2 wk行擇期經皮冠狀動脈內支架安置術16例、不穩定型心絞痛經皮冠狀動脈內支架安置術38例. 69例患者在冠脈支架術后服用他汀類藥物20 mg/d治療6~18 mo以上. 經皮冠狀動脈內支架安置術和他汀類藥物治療前后,化驗血脂查血清總膽固醇(TC)、血清甘油酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL);行冠狀動脈造影檢查、心電圖檢查、心肌酶檢查;記錄患者住院期間的心血管事件;出院后每2 wk門診定期隨訪有關心血管事件發生情況.

2結果

69例冠心病患者行經皮冠狀動脈內支架安置術和服用他汀類藥物6~18 mo后,再行冠狀動脈造影檢查證實,95.6%的冠心病患者無血管急性閉塞和再狹窄的發生,且血脂基本恢復正常,僅有2例發生亞急性支架內血栓形成,形成再狹窄而再次行介入治療,占治療總數的2.9%,其中1例為服用他汀類藥物僅1 mo后,自行停服他汀類藥物,并且又恢復吸煙、飲酒不良嗜好;1例再發心絞痛,占治療總數1.4%.經皮冠狀動脈內支架安置術建立在冠狀動脈造影之上,具有創傷少、成功率高、患者痛苦少、恢復快的特點,是藥物無法取代的目前治療冠心病較為有效的方法. 然而,經皮冠狀動脈內支架安置術圍手術期存在著相當一部分患者發生心臟事件(死亡、心肌梗死、急性和亞急性支架內血栓形成、再發心絞痛等). 目前臨床上行冠脈支架術后除服用抗凝藥外,另加服他汀類藥物,使冠狀動脈支架術后心臟事件的發生率大大降低[1],患者生存質量明顯提高、生命時間顯著延長.

他汀類藥物不僅是降脂藥物,而且對冠脈支架術后的心臟血管有明顯的保護作用.>文秘站:< ① 穩定動脈粥樣硬化斑塊,防止其破裂: 他汀類藥物可以減少膠原蛋白與彈性纖維的分解,防止動脈粥樣硬化斑塊的破裂與脫落而形成血拴[2]. ② 抑制血小板聚集和抗凝作用: 他汀類藥物有刺激內皮釋放一氧化氮的功能,可抑制血小板血栓烷素B2(TXB2)產生,具有抑制血小板聚集及抗凝作用,從而改善心肌缺血、缺氧. ③ 恢復內皮功能: 內皮功能失調是動脈粥樣硬化形成和發展的重要因素,他汀類藥物可恢復內皮功能[3],改善血管的舒張性和彈性,使血流對斑塊的壓力減少,血栓形成減少;而且有拮抗血管緊張素和去甲腎上腺素收縮血管的作用. ④ 減少炎癥反應: 心肌梗死后出現炎癥被認為是冠心病復發的重要危險信號,因此減少炎癥反應可延長冠心病患者的生命. ⑤ 還可減少心室顫動、心房顫動等心律失常的發生. 總之,他汀類藥物對經皮冠狀動脈內支架安置術后的血管具有良好的保護作用. 然而臨床醫生在臨床使用中,應注意他汀類藥物對肝功的影響和引起肌肉疼痛等不良反應.

藥物類論文:淺談我國醫藥物流發展問題和應對

1 我國醫藥物流發展問題及產生原因

1.1 行業政策不到位,行業標準失范

原因:在長期的社會經濟發展過程中,第三方醫藥物流行業標準以及運行管理機制仍處于不成熟狀態,國家對東部沿海地區的醫藥企業在物流這方面給予了優惠政策,而這些政策的出現必將使第三方物流從醫藥企業中分離出來,而一旦分離開來就要面臨對這些新生第三方物流企業的資質考核和評估問題。但是國家在這些方面沒有全新的、高效的行業標準和政策要求,原來的GSP認證僅適用于傳統的醫藥經銷領域,第三方醫藥物流企業發展過程中的GSP認證內容,很多都已經過時。所以一個新的評估、考核體系的制定迫在眉睫。

1.2 投資不均勻,存在過熱過散問題,缺乏有效整合

原因:自2002年7月我國某醫藥企業與國際著名物流設計生產制造企業西門子德馬泰克正式簽約,合力建立了現代化醫藥物流配送中心之后,全國各地紛紛效仿興建大型醫藥物流中心。目前即便是國內銷售龍頭企業,中國醫藥、九州通以及上海醫藥股份公司,其醫藥物流份額也僅占整個醫藥市場總額5%而已。而且這些醫藥企業的物流建設多是以企業為主體,因此表現出規模大、站點和投資多等特點。預期規模要求,通常會超過正常企業業務的3至5倍,個別甚至還要求必須支持上百億銷售額。就當前的形勢下來看,因國內醫藥行業發展過程中的供應鏈整合環境發生了變化,存在著不利影響因素,加之第三方醫藥物流不成熟,以致于各分一塊或者重復投資現象非常的普遍。本人在東莞實習期間發現不少醫藥企業處于這種尷尬狀態。

1.3 第三方物流不成熟

原因:由于分離出來的醫藥物流企業并沒有經歷一個應有的發展歷程,導致很多第三方物流能力的不達標。幾點可見。及時,配送站點分布單一化,因為配送網絡主要根據以前的藥品進、銷線路和節點演化而來,故分布根本不合理。第二,信息流通能力低下,由于醫藥物流的信息基礎建設落后,所以沒法形成一個適合國內市場的具體方案。第三,多數醫藥物流企業的人力資源以儲運管理為主,缺乏專業物流人才,當面臨更大的商品吞吐量時,處理速度、作業效率,率與成本等因素都會受到很大影響。

1.4 缺乏專業的物流管理人才

原因:從行業內專家的角度來看,能在真正意義上稱之為高級醫藥物流人才的人屬于鳳毛麟角。而且隨著醫藥物流的持續發展,差距也會隨之更加明顯。以東莞一君藥業來講,一個倉管人員除了本職工作還要承擔發貨,電腦錄入工作。醫藥物流人才缺乏的原因我以為有兩方面。及時,很多醫藥企業對物流概念認識不清,片面地以為醫藥物流只是對現有醫藥貨物倉儲與運輸的簡單相加。以致使醫藥企業高層管理者們錯誤地認為: 高薪聘請專業物流人才的價值根本沒有大量聘用裝卸搬運與倉儲人員高。第二,在物流人才管理過程中的種種疏漏,也使得物流人才大量流失。

2 應對方式

醫藥物流是一個龐大的系統工程,需要慢慢對其進行完善。首先醫藥物流需要一個發達的信息流通和交換平臺。然而,在傳統的形勢下,因對信息化管理有交高的要求,所以除對外信息進行處理,還需創新企業內流程、組織結構。究其原因,主要是因為信息化追求整體,而不是局部。同時,因社會公共基礎設施以及相關的法律法規和政策因素影響,醫藥物流更多依賴內部人才以及資金和管理技術手段。在該種情況下,醫藥行業一定要端正態度,重新審視醫藥物流,及早從傳統的運輸+倉儲模式中走出來,重新認識醫藥物流的真正內涵、潛在的問題,并且著手構建戰略物流體系。

2.1 積極響應醫藥物流政策

在當前的形勢下,若想有效發展國內醫藥物流,則需從宏觀層面上積極培養現代醫藥物流市場,通過不斷的創新和改進,使之逐步走向法制化、合理化以及規范化。在此過程中,應當從根本上打破傳統的地方保護主義格局,確保醫藥物流市場能夠在良性競爭環境下成長。

2.2 強化醫藥物流基礎設施建設

實踐中,將國外、國內先進的技術與醫藥物流有機地結合在一起,將醫藥企業發展過程中的小物流與日新月異的社會大物流相結合,推進國內醫藥物流行業的改革與發展。在當前新的歷史時期,醫藥物流發展的重點在于將供應商、網絡銷售終端以及物流中心分工整合。其中,供應商的主要任務是產品深入研發以及生產、消費終端的服務;物流中心的主要任務是上游的供應商管理以及下游的客戶群服務。通過規模化配送,可以有效提高醫藥物流效率,大大降低流通環境的成本開支;對于網絡銷售終端而言,其重點要抓好相關藥品的銷售,并且提供專門的藥品咨詢服務。

2.3 構建現代化醫藥物流配送中心

對于基礎條件較好的醫藥企業而言,應當積極構建現代化物流配送中心,采取現代化的管理模式,其中一個關鍵點就是應當嚴格按照現代物流標準整合資源,逐步使其功能發揮出來、分步到位,有效占領當前物流市場。高規格的物流配送中心應當以自身配送為基礎,逐漸面向醫院、商家以及零售藥店;同時,還要找到穩定的供應商,并與之建立良好的網絡合作關系,從而不斷拓展物流中心的功能和作用;將原本比較單一、簡單的藥品配送,逐漸擴大到醫院、運輸存儲以及藥店產品等。在此過程中,配送中心不僅要實現加強信息化建設,而且還要幫助其上游以及下游的客戶群體實現現代化建設目標,建立網絡體系,實現區域信息化物流發展目標。對于物流中心的從業人員而言,可由上述三方成員組成。物流中心包括對醫藥商品庫存、運轉、管理以及分揀和配送等方面的業務,通過共同組建物流中心實現對藥品的批量物流管理,不僅可以加快藥品市場流通速度,更為重要的是可以優化整合物流管理,節約醫藥物流成本費用。

2.4 物流資源的優化與整合

在對藥企進行重組和聯合以后,可以實現一體化發展目標,對內部的各個物流作業流程和環節進行優化整合,以此來提高醫藥物流企業的服務質量和物流效率。及時,將銷售渠道中的廠商、零售商以及批發商和消費者,有機地組合在一起,采取一體化管理模式,這樣可以確保醫藥物流發展的合理性。第二,通過市場有效打破割據主義,并在此基礎上形成跨行業、跨地區或者是跨所有制的醫藥物流集團。基于一體化發展模式,可以有效實現廠商、零售商以及批發商的聯合,這對降低物流成本意義重大。實踐中可以看到,因我國很多醫藥流企業能力有限,所以應當不斷優化醫藥物流企業內部業務流程

,這是加快現代醫藥物流企業發展步伐的重要一環。在此過程中,企業應當立足實際,結合自身特點和發展現狀,對傳統的配送體系流程進行適當的創新和改造,通過運輸合理化以及出入庫自動化、庫存管理信息化模式的實施,來有效提高醫藥物流配送運作效率和質量。 2.5 加強醫藥流通環節的信息化建設

醫藥企業作為聯系其上下游企業的紐帶,對現代化物流系統需求更為突出。因為依靠現代化物流系統中的信息系統,可以與醫院、供貨商以及零售網點建立有效的信息資源共享平臺,以此來幫助醫院、供應商以及零售商及時的供貨或者存貨。物流信息數據的處理,成為提高企業市場競爭力的重要手段和途徑。信息化發展也成為現代醫藥物流發展的基礎和前提,加快網絡化、信息化的建設是一項沉重的任務。故國家支持是必不可少的推動力。據調查顯示,國內信息資源開發和應用利用率非常的低,尤其是信息資源的共享性程度更低,信息化建設緩慢,為此需要政府加大對信息網絡建設投入力度,加快網絡信息系統建設。

2.6 第三方物流快速發展

國內醫藥企業對于醫藥物流的認識,依然停留在傳統物流層次上,所有積極發展第三方物流成為現代物流發展的必然要求。在當前國內物流費用普遍偏高的情況下,第三方物流能夠有效降低物流成本,企文秘站:業在發展戰略選擇時,若選定第三方物流,則需著手市場發展戰略、要素戰略對其進行深入研究。需要考慮的問題是如何去爭奪市場資源;如何獲得更多、更的市場信息;如何充分挖掘企業人力資本的價值;或者如何才能整合產品運輸、倉儲以及加工配送等環節,并利用信息技術實現供應鏈管理。實踐中,第三方物流的優越性主要體現在其可幫助企業有效解決成本高以及傳統的庫存不合理問題,能夠及時地提供信息。當第三方物流得到充分的發育和完善時,企業就會將物流提高到企業戰略的地位。當物流可以成為企業聯盟的紐帶時,物流的高級階段,物流一體化也將為時不遠。

3 結語

總而言之,國內醫藥物流在向著更加完善的方向前進。但現代化物流體系的建設不會是一蹴而就的,需要政府和社會的支持還要靠物流人一起不停的努力去完成。

藥物類論文:對促排卵藥物的研究及問題研究

1 超促排卵的原理

超排卵技術的機制基于卵子發生,卵泡生成的基本理論,但又有別于生理周期的排卵。卵母細胞發育過程大致為原始生殖細胞的遷移分化形成始基卵泡,然后始基卵泡啟動生長,最終發育成熟并排卵。人類出生時始基卵泡數量約為30~50萬個,而能夠發育成熟并排卵的不過400個左右,因此大部分的卵泡在生長過程都發生凋亡和閉鎖。促性腺激素制劑以及垂體降調節素的應用實際上有效地控制了超排卵過程中的卵泡數量及卵子質量,同時也調整子宮內膜的容受性。超排卵與誘發排卵不同。后者是對無排卵、不規則排卵的患者通過直接或間接刺激卵泡發育,誘發排卵,獲取單個或少量卵子。而前者是針對有排卵的婦女,通過刺激卵巢多個卵泡發育,以獲取更多量的卵子。目前臨床上主要通過控制性的超排卵,以獲得數目適量的卵子,滿足體外受精的需要。

2 超促排卵存在的主要問題

2.1 子宮內膜容受性不同步及胚胎植入障礙

在每個有排卵的月經周期中子宮內膜僅在極短的時期內[在人正常月經周期的20~24天,即黃體生成素(LH)高峰后的第7~11天]才允許胚泡植入稱為“著床窗”,此時子宮內膜表現出較大的胚泡種植容受性,具體表現為特定細胞和分子事件的順序發生,且受細胞因子、蛋白分子的調控。特別在輔助生育技術(ART)中,成功的著床取決于在這一時期母體的接受性和胚胎侵入的高度協調,即卵泡的體外發育成熟必須與子宮內膜的發育同步且在“著床窗”內植入子宮,在植入子宮內時必須要有基質的溶解滋養細胞才能成功植入,基質金屬蛋白酶(MMPs)是參與細胞外基質降解的關鍵酶,因此也是滋養層細胞侵襲行為調控的關鍵因子。

2.1.1 胞飲突。胞飲突(Pinopode,pp)是在種植窗期掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細胞膜頂端出現的膜突起。在自然周期,胞飲突成熟的時間與人類子宮內膜種植窗期時間一致,而且有可能參與囊胚的著床過程,因此被認為是子宮內膜容受性的特異形態學標志。關于胞飲突如何影響妊娠率有三種說法。Develioglu[1]認為,在刺激周期,胞飲突出現提前1~2天,很可能代表了子宮內膜著床窗的移動,胚胎和內膜發育的不同步,導致種植窗較早開放或較晚關閉,使周期的著床率較低。而Pauson RJ等[2]的研究發現:激素替代周期胞飲突推后出現,因此接受贈卵者的著床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的贈卵者。Crues M等[3]則認為克羅米芬誘導排卵通過減少了子宮內膜胞飲突的數量從而影響妊娠率。

2.1.2 激素。 卵巢甾體激素(E2/P4)對哺乳動物的胚泡著床具有啟動作用,為胚泡的植入做好準備。卵泡期雌激素可以調節子宮上皮細胞的增殖,黃體分泌的孕激素可以啟動基質細胞的增殖,而雌激素有加強基質細胞增殖作用,此時上皮細胞停止增殖呈分化狀態,胚泡位點處的基質細胞廣泛增殖分化成蛻膜細胞,子宮內膜容受性建立。具體機制為雌、孕激素受體(ER、PR)下調,PR下調與整合素αvβ3直接相關,而整合素αvβ3被認為是子宮內膜容受性的標記分子。P4能誘導大鼠子宮內膜上皮細胞胞飲突起的出現。Ozcakir等研究發現,在GnRH-a控制性超排卵過程中,HCG日血清P/E2的比值>1,可能出現隱匿性LH峰,卵泡過早黃素化,臨床結局較差;血清E2/P比值在4.32~6.11區間,臨床妊娠率顯著增加,與以往研究結果相似。因此,在IVF-ET周期中由于卵巢的反應性不同,E2過高或P相對不足或E2/P比值不當,均可降低子宮內膜的容受性,導致胚胎著床失敗[5]。

2.1.3 細胞因子。 在子宮內膜表達的細胞因子中與內膜容受性的形成、胚胎的著床密切相關的是IL-1和IL-6。有學者認為[6],IL-1可誘導上皮細胞黏附分子表達的增加,使上皮對胚泡的黏附性升高,調節子宮內膜容受性。另外有研究發現,子宮內膜上皮細胞表達的IL-1β與瘦素(leptin)都可以增加整合素的表達,并且IL-1β還可以使瘦素及其受體的表達量升高,從而表明瘦素是IL-1β調控整合素β3作用中的效應分子,兩者在子宮內膜容受性的形成及胚胎著床中發揮了重要作用。IL-6一方面具有直接調節胚泡穿過上皮細胞基底的能力,此外還能刺激子宮內膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌,后者在胚泡生長和著床中具有重要作用,同時IL-6還有免疫營養作用,有利于妊娠及正常胎盤生長發育,在植入窗口期,其在子宮內膜的分泌水平較高,此時抑制細胞免疫反應的細胞因子發揮主導作用。

藥物類論文:藥物對人體運動血液流變學的影響

1臨床資料受試對象60名,均為西安建筑科技大學男性學生,年齡18~23歲,平均身高172 cm. ①中藥制劑由川芎、當歸、蒼術等近十味具有行氣活血、祛風濕散寒作用的中藥組成[1],將稱量好的中藥加水浸泡30 min,用水蒸氣蒸餾,2 h后收集含有藥物揮發性成分的餾出液;藥渣進一步加水文火煎煮20 min,濃縮至1∶1與餾出液混合均勻制成外用熏洗劑[2]. ②測試前3 mo學生每天堅持高強度專業課訓練及3 km長跑,測試時將60名學生分為:熏洗組、服藥組(紅景天口服液,之普藥業公司提供,批號200761025)、熏洗+服藥組和對照組,每組15名學生,4組均在運動前15 min,運動后10 min采血. 各組運動前后血液流變學測定結果見表1. 運動后,熏洗+服藥組測得的各項血液流變學指標均低于其他3組(P

2討論全血黏度和還原黏度是反映血液流變學的指標,血液黏度增加,相應的紅細胞增多,在一定時期內反映血液運輸的質量,血液黏度的增加與降低代表了血液運輸的能力與血液供應量的大小[3]. 本實驗結果表明,中藥熏洗+服藥、中藥熏洗組和服藥組降低運動機體的血液黏度及血液流變學的各項指標(其中中藥熏洗+服藥組效果明顯),反映了較好的紅細胞聚集程度(低切變率)和紅細胞的變形能力(高切變率)對血液的四大狀態(濃、凝、聚、黏)有較大改善,顯示了用藥三組的優勢和生理生化的積極意義,同時從血液流變學的角度證實三種用藥對消除肌肉疲勞的能效性.

藥物類論文:分析降壓藥物存在的不良反應

【論文關鍵詞】降壓藥物;不良反應

【論文摘要】利尿藥、β-受體阻滯劑、ACEI類藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑、α、β聯合受體阻滯劑、中樞激動劑、外周腎上腺素能受體阻滯劑、血管擴張劑是臨床上常用的幾種降壓藥物。雖然這些降壓藥物在過去的一些時間里被證明有一定的效果,但由于不良反應的存在,它們也會對人體的一些功能造成一定的影響。

雖然降壓藥物在過去的一些時間里被證明有一定的效果,而且益處遠大于它們的不良反應,但以下列出的這幾類藥由于不良反應的存在確實會對人體的一些功能造成一定的影響。現分幾大類介紹如下:

1 利尿藥

有些利尿藥會引起體內的離子鉀丟失。它會引起虛弱、乏力、腿腳抽搐等癥狀。多吃一些富含鉀離子的食物可以緩解鉀的丟失,同時在醫生的指導下,也可以把含有鉀的溶劑或藥片與利尿藥一起服用來預防缺鉀,像阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯這幾類藥都具有保鉀作用,它們可以自己單獨使用,也可以與安體舒通一起使用。有些人在長期使用利尿劑之后也有可能得上痛風,但是這種不良反應不常見而且可以通過有效的方法來控制。利尿藥也可以升高糖尿病患者的血糖,多數情況下是通過控制飲食、合理應用胰島素和口服降糖藥來控制血糖。只要有醫生合理的指導,血糖一般都不會升得太高,但也會有極個別的人出現性功能減退的表現[1]。

2 β-受體阻滯劑

醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾會導致失眠、手腳發涼、乏力、抑郁、心率減慢還有哮喘樣癥狀,也有可能引起性功能減退。如果病人有糖尿病同時服用胰島素,就應該對所出現的癥狀做密切檢測。

3 ACEI類藥物

卡托普利、依那普利、賴諾普利可以引起皮疹、味覺缺失、干咳等。少數情況下可以引起腎衰。

4 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

這種藥物偶爾可以引起頭暈等癥狀。

5 鈣通道阻滯劑

地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米可以導致心悸、踝關節腫脹、便秘、頭痛、頭暈,總之這些藥物的不良反應有很大差異。

6 α-受體阻滯劑

這些藥物能夠引起心率增快、頭暈以及站立低血壓。

7 α、β聯合受體阻滯劑

用此療法的病人經常出現站立低血壓。

8 中樞激動劑

α-甲基多巴能使病人在起身站立時血壓大幅度下降,如果血壓降得太低則會使人有暈厥的感覺。同時也會出現困倦、滯緩、口干、發熱、貧血等現象。男患者有時會出現性欲減退。可樂定、胍那芐、胍法辛可以導致嚴重的口干、便秘或者困倦[2]。這些藥物嚴禁快速停藥,因為那樣會導致血壓快速上升并有可能危及患者生命。

9 外周腎上腺素能受體阻滯劑

利舍平可以引起鼻不通氣、腹瀉、胃灼熱,這些問題一般不需要特殊治療,通過改變用藥劑量就可以解決。如果病人有失眠或抑郁傾向,這些藥物就應該停用。胍那決爾、胍乙啶會導致一些人長期腹瀉,如果患者接受長期治療,這些癥狀會有所減輕。一般來說這些藥物在病人站立時降壓都過于強烈,以致于有些人會在早晨起床或突然站立時感到頭重腳輕。如果病人出現上述反應,并且持續時間超過1~2min,坐下或躺下都不緩解的話,就應該減量或者停用一頓。同時有些藥物在萬不得已的時候才能使用,比如胍乙啶。服用這種藥時要避開陽光和人群,因為在這些情況下會導致低血壓。有些男患者還會出現性功能減退[3]。

10 血管擴張劑

肼屈嗪能夠引起頭痛、眼部周圍水腫、心悸還有關節疼痛。一般來說這些癥狀都不太嚴重而且這種藥很少單獨使用。米諾地爾只用于那些頑固性高血壓病人,它能導致水鈉潴留和毛發增生。

藥物類論文:藥物對臨床醫學檢驗結果的影響

引 言:現代臨床醫學研究的不斷深入使得醫療機構對臨床檢驗中藥物干擾問題加深了認識。由于藥物本身及其代謝產物引起的人體多方面變化使得檢驗結果受到影響。由于采集標本受藥物影響而發生變化造成了檢驗過程中出現假陽性、假異常值、檢驗值偏高或偏低等情況。從而使得檢驗結果缺乏足夠的性。而現代醫學檢驗與診斷中由于缺乏對藥物干擾問題的研究與應用,使得檢驗結果直接影響了醫生對患者病情的診斷與治療,造成誤診、漏診等情況的發生,嚴重者將危及患者生命。針對這樣的情況,加快藥物對臨床醫學檢驗結果影響的研究與分析已經成為現代醫學領域中的重要課題。

1 藥物對臨床檢驗的干擾分類

藥物對臨床檢驗的影響主要分為對檢驗方法的干擾和對檢驗標本(人體代謝)的影響兩類。由于藥物的使用使得人體代謝受到影響,從而改變了標本的原有條件,使得在檢驗過程中影響了檢驗結果的性。而藥物代謝不,造成標本中殘留藥物也會對檢驗試劑產生影響,影響檢驗結果。了解藥物對臨床檢驗的干擾分類對科學分析藥物對臨床檢驗結果的影響有著重要的意義。

2 藥物對臨床醫學檢驗結果的影響分析

2.1 生理病理過程的影響:當病患服用鎮痛消炎藥物后其血、尿中所含的淀粉酶會大幅提升;當病患服用量稍大的維生素C其尿中所含“葡萄糖、膽紅素、隱血、亞硝酸鹽”則會呈現假陽性;當病患服用維生素A、D、蛋白同化激素其膽固醇檢驗值則會偏高,當病患服用甲狀腺素卡那霉素其膽固醇檢驗值則會偏低。

2.2 特定組織的親合影響:當病患服用一些藥物后,藥物對病患體內特定的組織具有特殊親合力而導致其組織受到損害。當病患服用抗凝藥肝素藥物后因其能夠有效促使病患體內組織脂蛋白酶的釋放而導致血液甘油三酯驗值偏低;當病患服用青霉素與紅霉素弱酸性藥物后因其會競爭尿酸分泌部位而導致血液尿酸濃度驗值偏高。

(1)抗菌藥物:一些抗菌藥物等抗生素能增加血液中尿酸濃度;比如服碘胺藥后,尿膽原檢查出現混濁,影響結果的判斷。用磺基水楊酸法測尿蛋白時,頭孢類、丁胺卡那霉素、磺胺類藥物、左氧氟沙星可使尿蛋白呈假陽性。一些藥物如氯霉索,可抑制骨髓細胞的有絲分裂,而使白細胞減少,退熱的藥物如瑞芝清,能使白細胞數嚴重降低。

(2) 鎮痛消炎藥物:鎮痛消炎藥物可導致淀粉檢驗產生變化,比如嗎啡、可待因、杜冷丁、平痛新和消炎痛等藥物,能使總膽管開口處的奧狄括約肌痙攣,而導致血、尿中的淀粉酶會明顯升高,在用藥后3-4h影響較大,24h后消失。

(3) 激素類藥物:激素類藥物可導致血脂、血糖代謝障礙,引起血小板和紅細胞數量減少。水、鈉潴留和低血鉀癥及血鈣、血磷偏低,且血糖明顯增高,臨床上常誤診為糖尿病。

(4)利尿劑藥物:利尿劑可導致低血 、低血容量、低氯,長期使用后可出現氮質血癥和高尿酸血癥;抗癌藥對造血系統有抑制和毒害作用;抗癲癇藥和抗結核藥損害肝功能;抗糖尿病藥使用后會出現低血糖,肝損害后出現黃疽、谷草、谷丙轉氨酶等增高。

(5)抗糖尿病藥物:胰島素使用后會出現低血糖癥,這已為大家所熟知。其他抗糖尿病藥可損害肝功能,使丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸轉移酶升高,出現黃疸,血細胞減少等。

(6)抗癲癇藥物:如苯妥英鈉因抑制葉酸的吸收,常見巨細胞性貧血。因輕度抑制骨髓,故使血細胞(尤其是白細胞和血小板)減少,偶有再生障礙性貧血的報道。卡馬西平可致粒細胞、血小板減少,長期應用損害肝功能,導致膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高。

2.3 干擾檢驗程序與方法:藥物對檢驗程序與方法的干擾可分為兩大類。

(1)藥物產生的藥理學效應:比如半胱氨酸可干擾硝基鹽試驗,導致血中酮體的假陽性。酚酞可干擾酚磺酞排泄試驗,使尿液變成品紅,同時使酚磺酞排泄變快。吡嗉酰胺可與硝基氰化物作用使尿變為紅棕色而影響尿酮測定。青霉素類可使紅細胞非特異性結合IgG和白蛋白。

(2)藥物或其代謝物對檢測方法直接產生干擾:服苯琥珀后尿呈桔紅色;服氨苯蝶呤后使尿呈藍綠色,如維生素可使尿液變成黃色。口服酚酞藥物后,只有很少一部分被吸收,且主要由尿排出,如果尿液呈堿性時,尿液變紅色。呋喃妥因可使尿液呈棕色。呋喃唑酮可使尿液呈橙棕色。利福平口服后在肝臟分解成乙酚基代謝物,呈橙紅色,可使尿液以及糞便、痰液、淚液、汗液呈橙紅色。

3 防范藥物干擾臨床檢驗結果的措施

3.1發現與臨床癥狀不相符合的可疑結果,根據病人的用藥情況,共同分析有無藥物影響的可能性,盡力將干擾降到低程度,為臨床診療提供更為的依據。藥物對臨床醫學檢驗結果的影響最多方面的,往往導致實驗結果與臨床癥狀嚴重不符。為減少藥物對檢驗結果的分析干擾,檢驗工作者應該熟悉可做檢驗項目詳細的操作程序,對有藥物干擾的實驗方法,應該用特異性好的方法或作實驗方法的改進。

3.2組織開展應急檢驗工作。藥品在臨床使用過程中出現異常反應,緊急從技術上找出內在原因,或者確定用藥質量,是藥檢機構經常面臨的檢驗任務。一方面加強應急檢驗的組織管理,加強對應急管理工作的組織領導,及時有效地處置好突發事件。另一方面應加強應急演練,為應急藥品檢驗開通緊急綠色通道,全力以赴做好應急藥品技術監督的保障工作。

3.3抓實驗室能力建設,提高檢測能力。進一步建立和完善各項管理制度,確保檢驗檢測工作質量;要開展技術比武等多種形式能力實驗,營造良好學習氛圍,提高檢驗人員分析問題和解決問題的能力;要加大實驗室建設,加大設備投入,盡快提高檢驗能力和水平,適應藥品檢驗工作的需要。

3.4藥品檢驗工作與信息查詢相結合,充分利用全國各地公布的假劣藥品信息資源,對藥品質量不穩定、質量公告頻次較多的企業和品種進行跟蹤檢驗;藥品檢驗工作與快檢技術相結合,充分發揮快檢技術的初篩作用,對發現質量可疑隨即檢驗;藥品檢驗工作與臨床用藥相結合,確定重點單位、重點品種,做到檢驗工作有的放矢。

4 結束語

總之,藥物對臨床醫學檢驗結果的影響極易發生診斷與治療的延誤、危及了患者生命安全。為排除藥物對檢驗結果的干擾,有效提升檢驗結果的性,相關人員要忠實履行職責,密切配合,通過藥學專業知識保障檢驗結果,真正反映病患病理的變化,從而真正為臨床診斷治療提供有效保障。

藥物類論文:談高職藥物分析課程改革的思考與實踐

【摘要】 高職藥物分析課程改革從課程教學目標、課程設計思路、課程教學標準以及課程考核四方面進行。本文提出了以培養學生藥物檢驗技術應用能力為課程教學目標,以藥物檢驗工作任務及各項檢驗技術為主線設計課程內容,以課程標準規范教師的教學過程,以突出學生職業能力與知識應用能力為課程考核內容和目標的改革思路與實踐活動。

【關鍵詞】 高職;藥物分析課程;改革;實踐

無論是高等教育還是高職教育,藥物分析課程都是藥物分析技術等藥學類專業的核心專業課之一。高等教育的藥物分析課程是一門采用物理學、化學、物理化學或生物化學的方法和技術,研究化學結構已經明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的化學組成、測定藥物組分含量的各種方法和原理的綜合性應用學科。

長期以來,高等職業教育的藥物分析課程基本上都是參照本科確定的,只是在內容上進行了一定刪減,課程設計理念和課程結構沒有改變,課程的教學目標僅僅是通過系統地學習與研究各類藥物的鑒別、含量測定、雜質檢查方法及其差異性,培養學生具有根據藥物的結構特點,建立藥物的各種分析與質量控制方法、解決藥物及其制劑在生產過程中質量控制問題能力,或配合生產工藝研究創新質量控制方法、制訂新藥質量標準等能力。參照本科的壓縮形式組織高職藥學類專業藥物分析課程的教學,雖然學生的理論知識會比較系統、扎實,但是學生往往在技術應用能力上即根據藥物質量標準進行檢驗以及對藥物的質量檢驗結果進行分析的能力比較差,這顯然不符合高等職業教育的培養要求。

培養與醫藥企業發展相適應,具有較寬泛的專業理論知識和較強的技術應用能力,同時具有較強的實際操作或管理能力,能在藥品生產企業從事原輔料、半成品、成品的分析檢驗以及藥品生產過程質量監控的高素質技能型專門人才,這是高職藥學類專業的主要任務之一。因此,必須對高職藥物分析課程進行改革。現結合實際教學,就我院高職藥學類各專業藥物分析課程改革,談談我們的想法和實踐情況。

一、從高等職業教育目的及醫藥行業相關職業崗位要求出發,進一步明確高職藥物分析課程的教學目標 高等職業教育目的在于培養適應生產、建設、管理、服務及時線需要的高等技術應用型專門人才,學生應在具有必備的基礎理論知識和專門知識的基礎上,重點掌握從事本專業領域實際工作的基本能力和基本技能,具有良好的職業道德和敬業精神。

如果按學科型 “以掌握并區別一系列同類藥物的分析方法”的理念組織教學,教學目標僅僅是使學生掌握同類藥物的各種分析方法,那么其結果是面對要檢驗的樣品,學生往往無所適從,不能將所學知識與藥物檢驗的實際工作聯系起來。因此,必需首先從高等職業教育目的及醫藥行業相關職業崗位要求出發,進一步明確高職藥物分析課程的教學目標。

高職藥物分析課程的教學目標必需根據高職教育的基本要求,結合藥物檢驗相關職業崗位或崗位群的需要與技能要求,學習與掌握藥物質量檢驗有關的各項技術,能根據相應的藥物質量標準,無誤地進行檢驗,從而完成檢驗任務,并能用所學理論知識解釋檢驗中的現象及原理,培養分析與解決藥物質量實際問題的能力。同時要培養學生具備良好的職業道德意識、嚴謹的工作作風和務實的工作態度,成為醫藥行業中從事藥物質量檢驗和質量控制工作的高素質技能型專門人才。

二、根據高職藥物分析課程的教學目標,重新確立以藥物檢驗工作任務及各項檢驗技術為主線的高職藥物分析課程的設計思路 完成一個化學結構已知的藥物的質量檢驗任務與質量分析工作,無非是按照質量標準對其主要成分進行定性與定量分析,對有效成分之外的組分進行純度檢查或安全性檢查,如果是制劑還應進行各劑型項下的檢查,同時能理解檢驗中的相關現象、方法及原理。因此課程內容不能像學科型那樣,重點放在系統講授同類藥物的質量分析方法及差異性等理論知識上,應轉變為以藥物檢驗工作任務為中心組織課程內容,結合工作任務構建藥物檢驗相關理論知識,發展學生的職業能力。課程內容應突出對學生職業能力的訓練,融合藥物檢驗工職業資格證書對知識、技能和態度的要求等相關內容;理論知識的選取緊緊圍繞藥物檢驗工作任務完成的需要來進行,同時又要充分考慮高等職業教育對理論知識學習的需要及學生繼續學習的需要。

因此,在實際教學中我們將高職藥學類專業課程《藥物分析》更名為《藥物檢驗技術》,并“以完成藥物檢驗真實工作為載體,以藥物檢驗所涉及的性狀檢查、鑒別、雜質檢查、各類制劑常規檢查、含量測定等專項技術模塊為主線”重新設計課程的教學內容,再結合一系列具體藥物的質量檢驗與分析實例的學習,使學生進一步理解與掌握藥物質量檢驗各項技術的原理、方法和操作技能。在專項技術學習時設置相應的單元實訓教學環節,在具體藥物質量分析學習時設置藥物檢驗綜合實訓教學環節。這樣將檢驗技術的教學融合在藥物檢驗具體工作任務中,突出了本專業課的職業定向性,使學生獲得的知識與技能能真正滿足藥物檢驗職業崗位要求,實現了工學結合的職業教育理念。

事實表明,通過這樣的調整與教學,學生能很快適應藥物檢驗崗位實際工作。面對需要檢驗的樣品,學生能夠應付自如地進行檢驗工作了,再也不會無所適從了。

三、根據藥物檢驗工作的任職要求,建立突出職業能力培養的課程標準,規范課程教學要求,提高課程教學質量 職業院校教師大多數來自于高等院校,由于自身受學科型教育影響,因此,在教學中難免帶有明顯的學科教育痕跡。如果不在課程內容上進行細化與要求,那么即使提出了以檢驗工作任務及檢驗技術進行課程設計的思路,在實際教學中教師也容易迷失職業教育的方向,即以知識傳授為主,忽視對學生職業能力的訓練。

為了突出藥物檢驗職業能力的培養,規范本課程教學的基本要求,提高課程教學質量,我們根據藥物檢驗技術領域職業崗位的任職要求,建立了該課程的課程標準(見表1)。通過進一步細化與分解各項檢驗技術的知識與技能要求,指引教師在教學中向培養學生的職業能力方向轉變。表1 《藥物檢驗技術》課程標準節選(略)

四、建立能突出學生職業能力與知識應用能力的課程考核內容和目標,努力達到教學內容、教學組織與學習效果評價的一致 按照以往的課程教學思路,考試形式必定是以理論考試為主,重點考核學生對藥物分 析方法、原理等理論知識的掌握程度,考核內容一般局限于基本概念、基本理論及基本原理等,忽視藥物分析理論知識的應用,考試題型多為填空題、是非題、判斷題、計算題。這顯然與改革后的課程教學目標不吻合。

為了有效檢驗教學效果,客觀地評價學生對藥物檢驗基本概念、基本理論及基本原理掌握的程度以及學以致用的能力程度,我們在考核方式及考核內容上進行了改革。采用閉卷與開卷相結合、理論與實踐相結合等形式進行考核。閉卷形式主要考核學生有關檢驗基本概念、原理等知識性內容,開卷形式主要考核學生知識應用能力、完成實際檢驗任務的能力以及分析問題與解決問題的能力。如,在開卷考試中,提供一定數量的待檢藥品及相應的質量標準,然后圍繞完成實際檢驗工作,從試劑的選用、溶液的配制、儀器的選用與校正、測定的原理、結果的判斷、檢驗記錄與報告書的書寫、試驗現象的分析、異常情況的處理等方面出一些考試題目。這樣,教學組織及學習效果評價都緊緊圍繞學生職業能力的培養,提高了學生的實踐能力和就業能力,凸顯了藥學類職業教育的特色。

高職藥物分析課程改革實踐表明,為了使高職藥物分析課程與本科的有所區別,實現真正意義上的職業教育,必須在課程教學目標、課程結構、課程教學組織及課程考核等方面進行多方位的改革與實踐。