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D十七章 免疫缺陷性皮膚病 由于免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天受到損害引起機(jī)體免疫功能障礙所致的綜合征，稱(chēng)為免疫缺陷病。 一、 免疫缺陷病的分類(lèi) 根據(jù)傳統(tǒng)免疫學(xué)概念將免疫缺陷病分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類(lèi)。 (一) 原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID) 是因遺傳因素如染色體異常或基因突變所致的免疫反應(yīng)缺如或降低的一組疾病。 1. 原發(fā)性免疫缺陷病的基因定位 原發(fā)性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍認(rèn)為與遺傳導(dǎo)致的基因突變有關(guān)。這些基因往往與免疫細(xì)胞的發(fā)育和效應(yīng)細(xì)胞的功能密切相關(guān)，并維持著免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定，這一穩(wěn)定對(duì)于抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。隨著近年來(lái)分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，原發(fā)性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的闡述。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多種與原發(fā)性免疫缺陷病相關(guān)的基因異常，及(或)各種免疫活性細(xì)胞功能的缺陷。 (1) 與B淋巴細(xì)胞發(fā)育缺陷相關(guān)的基因變異： DB細(xì)胞發(fā)育被抑制在前B細(xì)胞階段時(shí)，就可以引起原發(fā)性免疫缺陷病，例如，通過(guò)pre-BCR阻止細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就可以導(dǎo)致成熟B細(xì)胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因產(chǎn)物構(gòu)成)和重排的μ鏈所組成，并與Igα/Igβ連接形成了pre-BCR復(fù)合物，表達(dá)在前B細(xì)胞表面，因此無(wú)論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號(hào)傳導(dǎo)成分B細(xì)胞連接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴細(xì)胞發(fā)育停止在前B細(xì)胞階段，而導(dǎo)致先天性無(wú)丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。 (2) 與免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換障礙相關(guān)的基因變異： 高IgM 血癥(hyper IgM syndrome，HIGM)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障礙有關(guān)，因此，參與CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血癥。

D十七章 免疫缺陷性皮膚病

由于免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天受到損害引起機(jī)體免疫功能障礙所致的綜合征，稱(chēng)為免疫缺陷病。

一、 免疫缺陷病的分類(lèi)

根據(jù)傳統(tǒng)免疫學(xué)概念將免疫缺陷病分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類(lèi)。

(一) 原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)

是因遺傳因素如染色體異?；蚧蛲蛔兯碌拿庖叻磻?yīng)缺如或降低的一組疾病。

1. 原發(fā)性免疫缺陷病的基因定位 原發(fā)性免疫缺陷病的病因尚未清楚, 但普遍認(rèn)為與遺傳導(dǎo)致的基因突變有關(guān)。這些基因往往與免疫細(xì)胞的發(fā)育和效應(yīng)細(xì)胞的功能密切相關(guān)，并維持著免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定，這一穩(wěn)定對(duì)于抗感染、避免自身免疫性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。隨著近年來(lái)分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，原發(fā)性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的闡述。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多種與原發(fā)性免疫缺陷病相關(guān)的基因異常，及(或)各種免疫活性細(xì)胞功能的缺陷。

(1) 與B淋巴細(xì)胞發(fā)育缺陷相關(guān)的基因變異： DB細(xì)胞發(fā)育被抑制在前B細(xì)胞階段時(shí)，就可以引起原發(fā)性免疫缺陷病，例如，通過(guò)pre-BCR阻止細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就可以導(dǎo)致成熟B細(xì)胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代輕鏈成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因產(chǎn)物構(gòu)成)和重排的μ鏈所組成，并與Igα/Igβ連接形成了pre-BCR復(fù)合物，表達(dá)在前B細(xì)胞表面，因此無(wú)論是μ重鏈、λ5、共受體Igα的缺陷，還是信號(hào)傳導(dǎo)成分B細(xì)胞連接蛋白(B-cell linker protein，BLN K)和Btk的缺陷,均可以使B淋巴細(xì)胞發(fā)育停止在前B細(xì)胞階段，而導(dǎo)致先天性無(wú)丙種球蛋白血癥。Btk基因突變是引起X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)的主要病因。

(2) 與免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換障礙相關(guān)的基因變異： 高IgM 血癥(hyper IgM syndrome，HIGM)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病，其缺陷與免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換(immuDglobulin class-switch recombination, Ig CSR)障礙有關(guān)，因此，參與CSR 的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血癥。

(3)與膜蛋白和胞質(zhì)蛋白缺陷相關(guān)的基因變異： 重癥聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immuDdeficiency disease，SCID) 病因十分復(fù)雜，其發(fā)病主要與T細(xì)胞的某些膜蛋白和胞質(zhì)內(nèi)的蛋白缺陷有關(guān)。目前根據(jù)遺傳類(lèi)型、免疫學(xué)特征和基因分型主要將其分為以下幾類(lèi)：① 細(xì)胞因子依賴的T 細(xì)胞和NK細(xì)胞前體信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，由該機(jī)制導(dǎo)致的SCID占52%～60%，其中包括γc鏈、JA K23和IL27Rα鏈缺陷；② ADA缺陷導(dǎo)致嘌呤代謝加速，引起未成熟細(xì)胞死亡，腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA) 缺陷約占常染色體隱性遺傳性SCID的40%，全部SCID的14%；③ TCR和BCR的VDJ基因片段重組缺陷，T細(xì)胞受體(TCR)和B細(xì)胞受體(BCR)缺陷，包括RA G21、RA G22和Artemis 缺陷；④ 前TCR或TCR信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，該缺陷僅導(dǎo)致T細(xì)胞的異常，占全部SCID的1%～2%，包括CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。相應(yīng)編碼基因突變導(dǎo)致的T細(xì)胞分化發(fā)育障礙，主要是在陽(yáng)性選擇階段，通過(guò)pta/TCR2β、pre2TCR 和(或)TCR的信號(hào)傳導(dǎo)的缺陷所致。此外，還有ZAP270和MHC Ⅱ類(lèi)編碼基因缺陷。

(4) 與NADPH氧化酶缺陷相關(guān)的原發(fā)性免疫缺陷?。?NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)，是一種少見(jiàn)的原發(fā)性吞噬細(xì)胞功能缺陷病，發(fā)病率約為1/20萬(wàn)，是由于NADPH氧化酶編碼基因突變所致。NADPH 氧化酶由4個(gè)亞基組成, 2個(gè)亞基系細(xì)胞膜上的細(xì)胞色素b558分別為gp91phox和p22phox，另外2個(gè)亞基系細(xì)胞質(zhì)蛋白分別為p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和NCF1是編碼gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相應(yīng)的基因，任何一個(gè)基因的突變都可能導(dǎo)致NADPH 氧化酶活性缺陷。由于CYBB 基因位于Xp21.1，故引起X連鎖CGD，其占全部CGD 的60%～65%；而CYBA基因位于16q24，NCF2基因位于7q11.23，NCF1基因位于1q25，故引起常染色體隱性遺傳性CGD。

2. 原發(fā)性免疫缺陷病的分類(lèi) 根據(jù)發(fā)生免疫缺陷的免疫細(xì)胞類(lèi)別分類(lèi)，雖仍是原發(fā)性免疫缺陷病分類(lèi)基礎(chǔ)，但隨著分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究的不斷深入，人們對(duì)免疫細(xì)胞種類(lèi)、分子結(jié)構(gòu)、信號(hào)傳導(dǎo)功能及遺傳基因有了許多新發(fā)現(xiàn)。至2011年已發(fā)現(xiàn)至少200個(gè)基因突變的原發(fā)性免疫缺陷。這些發(fā)現(xiàn)為臨床診斷、遺傳咨詢、預(yù)后判斷和潛在的干預(yù)性治療提供了重要的啟示。2005年，國(guó)際免疫協(xié)會(huì)免疫缺陷病專(zhuān)家委員會(huì)根據(jù)病因及發(fā)病機(jī)制將原發(fā)性免疫缺陷病分為八類(lèi)，并每隔兩年討論補(bǔ)充及更新。至2013年仍延用以前的分類(lèi)法即將原發(fā)性免疫缺陷病分類(lèi)為：① 聯(lián)合缺陷；② 已明確的免疫缺陷綜合征；③ 以抗體缺陷為主的免疫缺陷；④ 免疫調(diào)節(jié)功能異常疾??；⑤ 吞噬細(xì)胞數(shù)量、功能或兩者先天性缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎癥性疾?。虎?補(bǔ)體缺陷。W一的變動(dòng)是，將"已明確的免疫缺陷病"從原來(lái)的D3位移至D2位，因其中大部分病種是聯(lián)合免疫缺陷。2014年，Bousfiha等為便于臨床應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上制定各類(lèi)的診斷路徑圖，簡(jiǎn)明扼要，便于臨床應(yīng)用(詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)[1]、[2])。

(二) 繼發(fā)性免疫缺陷病 指由于藥物、放射線、病毒感染等外因，或各種后天的病變以及免疫器官本身的病變引起的免疫缺陷狀態(tài)。此類(lèi)患者較原發(fā)性免疫缺陷多。常見(jiàn)的原因有以下幾方面：

1. 惡性腫瘤 已知急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤常并發(fā)葡萄球菌或肺炎球菌感染性疾病及帶狀皰疹等，這些疾患多為T(mén)細(xì)胞、B細(xì)胞功能低下。由成人T細(xì)胞白血病病毒引起的成人T細(xì)胞性白血病可發(fā)生細(xì)胞免疫缺陷，常伴發(fā)呼吸道感染、真菌感染及帶狀皰疹等病毒感染?；羝娼鸩〕：喜⒔Y(jié)核、真菌(念珠菌、曲霉菌)、病毒感染性疾病，主要原因也是T細(xì)胞功能不足。蕈樣肉芽腫雖未見(jiàn)像霍奇金病所呈現(xiàn)的免疫缺陷，但在疾病晚期也常見(jiàn)到細(xì)胞性免疫障礙。

2. 感染 重癥細(xì)菌、病毒感染可見(jiàn)免疫缺陷，如麻疹、單純皰疹、水痘、流感、風(fēng)疹及部分種痘者可見(jiàn)T細(xì)胞功能低下。巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染可發(fā)生B細(xì)胞功能低下，而腮腺炎病毒可使T細(xì)胞、B細(xì)胞均減少。人類(lèi)免疫缺陷病毒可致獲得性免疫缺陷綜合征。

3. 自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮疹廣泛的慢性盤(pán)狀紅斑狼瘡、皮肌炎等由于細(xì)胞免疫功能差而伴發(fā)帶狀皰疹。也有報(bào)道全身性硬皮病、天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡等合并胸腺異常、低γ球蛋白血癥者。

4. 由于治療而引起 免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸等；生物制劑如抗CD3、抗CD4、抗CD52、依法利珠單抗、阿法賽特、抗TNF類(lèi)單抗(依那西普、infliximab、阿達(dá)木單抗)；抗痙攣藥如苯妥英、丙戊酸卡馬西平(引起低丙球血癥)；甲亢平(引起粒細(xì)胞減少)；氯霉素(再障)。某些抗生素等藥物治療，以及脾摘除、胸腺摘除、放射療法等，不僅易發(fā)生病毒、真菌、細(xì)菌感染性疾病，而且可誘發(fā)急性白血病、惡性淋巴瘤、膀胱癌等。近年來(lái)在皮膚科治療中常用的PUVA療法可誘發(fā)T輔助細(xì)胞減少。

5. 代謝性疾病 糖尿病、糖原貯集癥引起中性粒細(xì)胞功能障礙、腎功能衰竭、蛋白丟失腸病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)缺失等。

6. 其他 結(jié)節(jié)病、特應(yīng)性皮炎、全身性淀粉樣變、燒傷、飲酒、妊娠，以及老年等因素亦可引發(fā)免疫功能低下。

二、 免疫缺陷病的常見(jiàn)皮膚表現(xiàn)

皮膚癥狀是免疫缺陷患者常有的臨床表現(xiàn)，由于免疫缺陷的原因不同，其臨床表現(xiàn)亦有差異，總結(jié)起來(lái)可有下列一些表現(xiàn)：

1. 膿皮病 是免疫缺陷病zui常見(jiàn)的皮膚癥狀之一。患者經(jīng)常反復(fù)發(fā)生皮膚感染，表現(xiàn)為嚴(yán)重的癤病、毛囊炎。病原菌多為金黃色葡萄球菌和鏈球菌。由于反復(fù)的化膿性感染，結(jié)果使皮膚發(fā)生嚴(yán)重的瘢痕化。

2. 慢性皮膚黏膜念珠菌病 表現(xiàn)為廣泛的皮膚及黏膜的念珠菌感染。Hitzig(1968年)報(bào)道56例嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，79％有鵝口瘡。Bean(1973年)在9例嚴(yán)重型聯(lián)合免疫缺陷病中，發(fā)現(xiàn)6例有念珠菌病，其中4例以念珠菌感染為主要臨床表現(xiàn)。除聯(lián)合型免疫缺陷病外，先天性胸腺缺乏癥以及其他一些有細(xì)胞免疫缺陷的患者均易發(fā)生念珠菌感染。

3. 濕疹 常發(fā)生于無(wú)γ球蛋白血癥的患者，約占20％。濕疹樣皮炎是維斯科特－奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome)的主要癥狀之一。

4. 進(jìn)行性種痘癥(progressive vaccinia) 接種牛痘后，接種部位不能愈合，繼續(xù)向周?chē)鷶U(kuò)展，或繼發(fā)病毒血癥而致泛發(fā)性損害，可由于多個(gè)臟器受感染而造成死亡。這種嚴(yán)重的種痘疾病多發(fā)生在體液免疫及細(xì)胞免疫功能降低的患者，亦偶發(fā)于先天性無(wú)γ球蛋白血癥以及未定的免疫缺陷病。

5. 皰疹病毒感染 細(xì)胞免疫缺陷的患者可發(fā)生嚴(yán)重的或反復(fù)發(fā)生的單純皰疹或帶狀皰疹病毒感染。

6. 疣 常見(jiàn)泛發(fā)性尋常疣、傳染性軟疣，或其他人乳頭瘤病毒感染。

7. 口腔潰瘍 頑固的口腔潰瘍常見(jiàn)于高IgM的性聯(lián)免疫缺陷病。

8. 毛細(xì)血管擴(kuò)張 是共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥免疫缺陷的特征性表現(xiàn)。

9. 紫癜 在維斯科特－奧爾德里奇綜合征中，由于血小板減少可發(fā)生紫癜。

10. 色素減退和(或)銀發(fā) 見(jiàn)于chediak-Higashi 綜合征、Griscelli綜合征、Hermansky-Pudiak綜合征Ⅱ型、內(nèi)涵體銜接蛋白P14缺陷、NEMO。

11. 皮肌炎樣綜合征 見(jiàn)于無(wú)γ球蛋白血癥的兒童，即關(guān)節(jié)伸面的皮膚發(fā)生典型的皮肌炎樣紫色皮疹，皮下組織可有堅(jiān)實(shí)的如同木質(zhì)樣的水腫和硬塊。在這種綜合征的患者中，發(fā)現(xiàn)可持續(xù)排出?？刹《?ECHO Virus)。

12. 肉芽腫 成人無(wú)γ球蛋白血癥常合并不明原因的皮膚及內(nèi)臟無(wú)干酪樣壞死的肉芽腫，以肺、脾、皮膚及肝臟zui常見(jiàn)，在這些損害中未發(fā)現(xiàn)致病菌，使用糖皮質(zhì)激素治療有效。

13. 自身免疫病 在無(wú)γ球蛋白血癥的患者中發(fā)生自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、硬皮病的幾率比一般人群可高出20倍。

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